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ANEXO I
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
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Aclasta 5 mg solução para perfusão
Cada frasco com 100 ml de solução contém 5 mg de ácido zoledrónico (sob a forma de
monohidratado ).
Cada ml d a solução contém 0,05 mg de ácido zoledrónico (sob a forma de monohidratado ).
Lista completa de e xcipientes, ver s ecção 6.1.
Solução para perfusão
A solução é límpida e incolor.
4.1 Indicações terapêuticas
Tratamento da osteoporose :
? em mulheres pós -menopáusicas
? em homens adultos
com elevado risco de fratura , incluindo aqueles com fratura recente da anca causada por traumatismo
ligeiro .
Tratamento da osteoporose associada à terapêutica sistémica de longa duração com glucocortic oides
? em mulheres pós -menopáusicas
? em homens adultos
com elevado risco de fratura .
Tratamento da doença óssea de Paget em adultos .
4.2 Posologia e modo de administração
Posologia
O doente deverá ser adequadamente hidratado previamente à administração de Aclasta. Este
procedimento é particularmente importante em idosos (?65 anos) e em doentes medicados com
diuréticos.
Recomenda -se a toma de quantidades adequadas de cálcio e vitamina D em associação com o
tratamento com Aclasta.
Osteoporose
A dose recomendada para o tratamento da osteoporose pós -menopáusica , da osteoporose em homens e
tratamento da osteoporose associada à terapêutica sistémica de longa duração com glucocortic oides , é
de uma única perfusão intravenosa de 5 mg de Aclasta administrada uma vez por ano.
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Não foi estabelecida a duração adequada para o tratamento da osteoporose com bifosfon atos. A
necessidade da continuação do tratamento deve ser reavaliada periodicamente de acordo com os
benefícios e potenciais riscos de Aclasta em cada doente individualmente, particularmente após 5 ou
mais anos de utilização.
Em doentes que sofreram uma f ratura recente da anca causada por traumatismo ligeiro , é recomendado
administrar a perfusão de Aclasta pelo menos duas semanas após a cirurgia da fratura da anca (ver
secção 5.1) . Em doentes que sofreram uma fratura recente da anca causada por traumatismo ligeiro,
recomenda -se uma dose de carga de 50.000 a 125.000 UI de vitamina D, administrada por via oral ou
intramuscular, antes da primeira perfusão de Aclasta.
Doença de Paget
Para o tratamento da doença de Paget, Aclasta deve ser prescrito apenas por médicos com experiência
no tratamento da doença óssea de Paget. A dose recomendada é de uma perfusão intravenosa única de
5 mg de Aclasta. Em doentes com doença de Paget, recomenda -se veementemente a administração de
suplementos de cálcio correspondentes a, pelo menos, 500 mg d e cálcio element ar duas vezes por dia,
durante, pelo menos, os 10 dias subsequentes à administração de Aclasta (ver secção 4.4).
Repetição do tratamento n a doença de Paget : Após tratamento inicial com Aclasta em doentes com
doença de Paget, foi obser vado um extenso período de remissão da doença nos doentes que
responderam ao tratamento . A repetição do tratamento em doentes que recidivaram consiste numa
perfus ão intravenosa adicional de Aclasta 5 mg após um intervalo de um ano ou mais desde o
tratamento inicial. A informação disponível sobre a repetição do tratamento na doença óssea de Paget
é limitada (ver secção 5.1).
Populações especiais
Doentes com compromisso renal
Aclasta está contraindicado em doentes com depuração da creatinina < 35 ml/min (ver secç ões 4.3 e
4.4) .
Não é necessário ajuste de dose em doentes com depuração da creatinina ? 35 ml/min.
Doentes com compromisso hepátic o
Não é necessário ajuste de dose (ver secção 5.2).
Idos os ( ? 65 anos)
Não é necessário ajuste de dose pois a biodisponibilidade, distribuição e eliminação foram similares
em doentes idosos e em doentes jovens.
População pediátrica
Aclasta não deve ser utilizado em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade . Não
existem dados disponíveis para crianças menores de 5 anos de idade. Os dados atualmente disponíveis
para crianças de 5 a 17 anos encontram -se descritos na se cção 5.1.
Modo de administração
Vi a intravenosa .
Aclasta é administrado lentamente através de uma via de perfusão independente ventilada (com
reservatório conta -gotas) a uma velocidade de perfusão constante. O tempo de perfusão não deve ser
inferior a 15 minutos . Para informação sobre a perfusão de Aclasta, ver secção 6.6.
O folheto informativo e o cartão de alerta para o doente deve m ser entregue s aos doentes tratados com
Aclasta.
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4.3 Contraindicações
- Hipersensibilidade à substância ativa , a qualquer bifosfonato ou a qualquer um dos excipientes
mencionados na se cção 6.1 .
- Doentes com hipocalcemia (ver secção 4.4).
- Compromisso renal grave com depuração da creatinina < 35 ml/min (ver secção 4.4).
- Durante a gravidez e aleitamento (ver secção 4.6).
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Função renal
O uso de Aclasta está contraindicado em doentes com compromisso renal grave (depuração da
creatinina < 35 ml/min) devido a um risco aumentado de insuficiência renal nesta população.
Foi observado compromisso renal após a administração de Aclasta (ver secção 4.8), especialmente em
doentes com disfunção renal pré -existente ou com outros riscos incluindo idade avançada, o uso
concomitante de medicamentos nefrotóxicos, terapêutica com diuréticos (ver secção 4.5), ou
des idratação que ocorra após a administração de Aclasta. Foi observada insuficiência renal em
doentes, após uma administração única. A insuficiência renal que requer diálise ou com um desfecho
fatal ocorreu raramente em doentes com compromisso renal subjacent e ou com qualquer um dos
fatores de risco descritos anteriormente.
Devem -se ter em consideração as seguintes precauções para minimizar o risco de reações adversas
renais:
? A depuração da creatinina deve ser calculada com base no peso corporal atual , usan do a fórmula
Cockcroft -Gault, antes de cada dose de Aclasta.
? Um aumento transitório da creatinina sérica pode ser mai s elevado em doentes com
compromisso da função renal subjacente.
? Deve -se considerar a monitorização da creatinina sérica em doentes considerados em risco.
? Aclasta deve ser usado com precaução quando é usado concomitantemente com outros
medicamentos que podem ter impacto na função renal (ver secção 4.5).
? Doentes, especialmente os doentes idosos e aqueles que se encontrem a receber terapêutica com
diuréticos, devem ser apropriadamente hidratados previamente à administração de Aclasta.
? A dose única de Aclasta não deve exceder 5 mg e a duração da perfusão deve ser pelo menos de
15 minutos (ver secção 4.2).
Hipocalcemia
As situações d e hipocalcemia prévias deverão ser tratadas através da ingestão adequada de cálcio e de
vitamina D, antes de iniciar o tratamento com Aclasta (ver secção 4.3). Outras perturbações do
metabolismo mineral também deverão estar resolvidas (por ex. diminuição d a reserva de par atiroide,
malabsorção intestinal de cálcio) . O médico deve considerar a monitorização clínica destes doentes.
A aceleração do ciclo de remodelação óssea é uma característica da doença óssea de Paget. Devido ao
rápido início de ação do ácido zoledrónico sobre o ciclo de remodelação óssea, poderá desenvolver -se
hipocalcemia transitória, por vezes sintomática, tendo expressão máxima nos primeiros 10 dias após a
perfusão de Aclasta (ver secção 4.8).
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Recomenda -se a ingestão de quantidades a dequadas de cálcio e vitamina D em associação com o
tratamento com Aclasta. Além disso, em doentes com doença de Paget, recomenda -se veementemente
a administração de suplementos de cálcio correspondentes a, pelo menos, 500 mg de cálcio elementar
duas vezes por dia, durante, pelo menos, os 10 dias subsequentes à administração de Aclasta (ver
secção 4.2).
Os doentes devem ser informados sobre os sintomas de hipocalcemia e devem ser sujeitos a
monitorização clínica adequada durante o período de risco. Recomen da -se a determinação do s níveis
séricos de cálcio antes da administração de Aclasta em doentes com doença de Paget.
Foram notificados não frequentemente dor óssea incapacitante grave e ocasional, dor articular e/ou
muscular em doentes a tomar bifosfonatos, incluindo ácido zoledrónico (ver secção 4.8) .
Osteonecrose da mandíbula (ONM)
Têm sido notificados casos de ON M , após comercialização , em doentes tratados com Aclasta (ácido
zoledrónico) para osteoporose (ver secção 4.8).
O início do tratamento ou de um novo ciclo de tratamento deve ser adiad o nos doentes com lesões dos
tecidos moles na boca não cicatrizadas. É recomenda do um exame dentário com odontologia
preventiva e uma avaliação individual do risco -benefício antes do tratamento com Aclasta em doentes
com fatores de risco concomitantes.
Quando se avalia o risco de um doente desenvolver ON M deve ter -se em consideração o seguinte :
- Potência do medicamento que inibe a reabsorção óssea (maior risco para os compostos muito
potentes ), via de administração (maior risco para administração parentérica ) e dose cumulativa
de terapêutica de reabsorção óssea.
- Cancro , comorbilidades (p. ex. anemia, coagulopatias, infeção), tabagismo.
- Terapêuticas concomitantes: corticosteroides , quimioterapia, medicamentos anti -angiogénicos ,
radioterapia de cabeça e do pescoço.
- Má higiene oral, doença periodontal, próteses dentárias mal ajustadas, ant ecedentes de doença
dentária , procedimentos dentários invasivos, por exemplo, extrações dentárias.
Todos os doentes devem ser encorajados a manter uma boa higiene oral, submeter -se a exames
dentários de rotina, e a comunicar imediatamente quaisquer sintom as orais, tais como a mobilidade
dentária, dor ou inchaço, não -cicatrização de feridas ou supuração durante o tratamento com o ácido
zoledrónico. Durante o tratamento, os procedimentos dentários invasivos devem ser realizados com
precaução e evitados na pr oximidade do tratamento com ácido zoledrónico.
O plano de monitorização para doentes que desenvolvem ONM deve ser elaborado em estreita
colaboração entre o médico prescritor e um dentista ou um cirurgião oral, com experiência em ONM.
Deve ser considerada a interrupção temporária do tratamento com ácido zoledrónico até à resol ução da
situação e os fatores de risco reduzidos quando possível.
Osteonecrose do canal auditivo externo
Têm sido notificados casos de osteonecrose do canal auditivo externo com bifosfonatos,
principalmente em associação com terapêutica a longo prazo. Os possíveis fatores de risco para a
osteonecrose do canal auditivo externo incluem a utilização de esteroides e quimioterapia e/ou fatores
de risco locais como infeção ou trauma. A possibilidade de osteonecrose do canal auditivo externo
deve ser considerada em doentes em tratamento com bifosfonatos e que apresentem sintomas do
ouvido, incluindo infeções crónicas do ouvido.
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Fraturas atípicas do fémur
Foram notificadas fraturas femorais subtrocantéricas e diafisárias atípicas com o tratamento com
bisfosfonat os, principalmente em doentes a receber tratamento prolongado para a osteoporose. Estas
fraturas transversas ou oblíquas curtas podem ocorrer em qualquer local ao longo do fémur, desde
imediatamente abaixo do pequeno trocanter até imediatamente acima da zo na supracondiliana. Essas
fraturas ocorrem após um traumatismo ligeiro, ou sem traumatismo, e alguns doentes sentem dor na
coxa ou virilha, muitas vezes associadas às características imagiológicas de fraturas de esforço,
semanas ou meses antes de apresenta rem uma fratura femoral completa. As fraturas são muitas vezes
bilaterais; portanto o fémur contralateral deve ser observado em doentes tratados com bisfosfonatos
que tenham sofrido uma fratura do eixo femoral. Também foi notificada cicatrização deficiente destas
fraturas. Deve ser considerada a descontinuação da terapêutica com bifosfonatos em doentes com
suspeita de uma fratura atípica do fémur na sequência da avaliação do doente, com base numa
avaliação risco/benefício individual.
Durante o tratamento c om bifosfonatos os doentes devem ser aconselhados a notificar qualquer dor na
coxa, anca ou virilha e qualquer doente que apresente estes sintomas deve ser avaliado relativamente a
uma fratura de fémur incompleta.
Rea ções de fase aguda
Foram observadas re ações de fase aguda (APRs) ou sintomas pós -dose, como febre, mialgia, sintomas
de gripe, artralgia e dor de cabeça, a maioria dos quais ocorreu dentro de três dias após a
administração de Aclasta.
Às vezes as APRs podem ser graves ou prolongadas. A incidê ncia d os sintomas pós -dose pode ser
reduzida com a administração de paracetamol ou ibuprofeno logo após a administração de Aclasta.
Também é aconselhável adiar o tratamento se o doente estiver clinicamente instável devido a uma
condição médica aguda e uma APR pode ser problemática ( ver secção 4.8).
Geral
Outros medicamentos contendo ácido zoledrónico como substância ativa estão disponíveis para
indicações oncológicas. Os doentes que estejam a ser tratados com Aclasta não devem ser tratados
com esses medicamentos ou qualquer outro bifosfonato concomitantemente, uma vez que os efeitos
combinados desses fármacos são desconhecidos .
Este medicamento contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por frasco de 100 ml de Aclasta, ou
seja, é praticamente “isento de sódio”.
4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
Não foram realizados estudos de interação com outros medicamentos. O ácido zoledrónico não é
metabolizado a nível sistémico e não tem efeito sobre as enzimas do citocromo P450 humano in vitro
(ver secção 5.2). O ácido zoledrónico não se liga extensivamente às proteínas plasmáticas (ligação de
aproximadamente 43 -55 %), portanto, não é provável a ocorrência de interações resultantes da
deslocação de medicamentos com extensa ligação às proteínas.
O ácido zoledrónico é eliminado por excreção renal. Recomenda -se precaução na utilização de ácido
zoledrónico em associação com fármacos que possam alterar significativamente a função renal (por
ex. aminoglicosidos ou diuréticos que possam prov ocar desidratação) (ver secção 4.4) .
Em doentes com compromisso renal, a exposição sistémica a medicamentos usados
concomitantemente e que são excretados primariamente através dos rins pode aumentar.
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4.6 Fertilidade, g ravidez e aleitamento
Mulheres com potencial para engravidar
Aclasta não é recomendado em mulheres com potencial para engravidar.
Gravidez
Aclasta está contra indicado durante a gravidez (ver secção 4.3) . Não existem dados suficientes sobre a
utilização do ácido zoledrónico em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade
reprodutiva incluindo malformações (ver secção 5.3). Desconhece -se o risco potencial para o ser
humano.
Amamentação
Aclasta está contra indicad o durante a amamentação (ver sec ção 4.3) . Desconhece -se se o ácido
zoledrónico é excretado no leite .
Fertilidade
O ácido zoledrónico foi estudado em ratos relativamente a potenciais efeitos adversos na fertilidade
dos pais e na geração F1. Foram observados efeitos farmacológicos exagerado s que foram
considerados estar relacionados com a inibição do composto na mobilização do cálcio do esqueleto,
resultando em hipocalcemia periparturiente, um efeito de classe dos bifosfonatos, distocia e
finalização precoce do estudo. Consequentemente estes resu ltados impediram a determinação de um
efeito definitivo de Aclasta na fertilidade nos humanos.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Reações adversas , como tonturas, podem afetar a capacidade para conduzir ou utilizar máquinas .
4.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
A percentagem total de doentes que apresentaram reações adversas foi de 44,7%, 16,7% e 10,2% após
a prime ira, segunda e terceira perfusões , respetivamente. A incidência d as reações adversas após a
administração da primeira perfusão foram: pirexia (17,1%), mialgia s (7,8%), sintomas semelhantes
aos da gripe (6,7%), artralgia s (4,8%) e cefaleias (5,1%) , v er abaixo “ reações de fase aguda”.
Lista tabelar de rea ções adversas
As reações adversas na Tabela 1 e stão listadas de acordo com o sistema MedDRA de classes de órgãos
e categorias de frequência. As categorias de frequência são definidas usando a seguinte convenção:
muito frequentes ( ? 1/10); frequentes ( ? 1/100, < 1/10); pouco frequentes ( ? 1/1.000, < 1/100); raros
(? 1/10.000, < 1/1.000 ); muito raros (< 1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos
dados disponíveis). As reações adversas são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro
de cada classe de frequência.
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Tabela 1
Infeções e infestações Pouco
frequentes
Gripe, nasofaringite
Doenças do sangue e do sistema linfático Pouco
frequentes
Anemia
Doenças do sistema imunitário Desconhecido
**
Reações de hipersensibilidade, incluindo
casos raros de bronco spasmo , urticária e
angioedema, e casos muito raros de
reação/choque anafilático
Doenças do metabolismo e da nutrição Frequentes Hipocalcemia*
Pouco
frequentes
Diminuição do apetite
Raros Hipofosfatemia
Perturbações do foro psiquiátrico Pouco
frequentes
Insónia
Doenças do sistema nervoso Frequentes Cefaleias, tonturas
Pouco
frequentes
Letargia, parestesias, sonolência, tremor,
síncope, disgeusia
Afeções oculares Frequentes Hiperemia ocular
Pouco
frequentes
Conjuntivite, dor ocular
Raros Uveíte, episclerite, irite
Desconhecido
**
Esclerite e paroftalmia
Afeções do ouvido e do labirinto Pouco
frequentes
Vertigens
Cardiopatias Frequentes Fibrilhação auricular
Pouco
frequentes
Palpitações
Vasculopatias Pouco
frequentes
Hipertensão, rubor
Desconhecido
**
Hipotensão (alguns doentes tinham fatores
de risco subjacentes)
Doenças respiratórias, torácicas e do
mediastino
Pouco
frequentes
Tosse, dispneia
Doenças gastrointestinais Frequentes Náuseas, vómitos, diarreia
Pouco
frequentes
Dispepsia, dor abdominal superior, dor
abdominal, doença de refluxo
gastr oesofágico, obstipação, xerostomia,
esofagite, dor de dentes, gastrite #
Afeções dos tecidos cutâneos e
subcutâneos
Pouco
frequentes
Erupção cutânea, hiperidrose, prurido,
eritema
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Afeções musculosqueléticas e dos tecidos
conjuntivos
Frequentes Mialgia, artralgia, dor óssea, raquialgia,
dor nas extremidades
Pouco
frequentes
Dor de pescoço, rigidez muscular, edema
articular, espasmos musculares, dor no
peito musculoesquelética, dor muscular,
rigidez articular, artrite, fraqueza
muscular
Raros Fraturas femorais subtrocantéricas e
diafisárias atípicas † (reação adversa da
classe dos bifosfonatos)
Muito raros Osteonecrose do canal auditivo externo
(reação adversa de classe aos
bifosfonatos)
Desconhecido
**
Osteonecrose da mandíbula (ver
secções 4.4 e 4.8 Efeitos de classe)
Doenças renais e urinárias Pouco
frequentes
Aumento da creatinina sérica, polaquiúria,
proteinúria
Desconhecido
**
Compromisso renal . Foram notificados
casos raros de insuficiência renal que
requer diálise e casos raros com um
desfecho fatal em doentes com disfunção
renal pré -existente ou outros fatores de
risco tais como idade avançada, o uso
concomitante de medicamentos
nefrotóxicos, terapêutica com di uréticos
ou desidratação no período após a
perfusão (ver secções 4.4 e 4.8 E feitos de
classe)
Perturbações gerais e alterações no local
de administração
Muito
frequentes
Pirexia
Frequentes Sintomas semelhantes aos da gripe ,
arrepios, fadiga, astenia, dor, mal estar,
reação no local de perfusão
Pouco
frequentes
Edema periférico, sede, reação de fase
aguda, dor no peito não cardíaca
Desconhecido
**
Desidratação secundária a reações de fase
aguda (sintomas que ocorrem após a toma
da dose tais como pirexia , vómitos e
diarreia )
Exames complementares de diagnóstico Frequentes Aumento nos níveis da proteína C -reativa
Pouco
frequentes
Diminuição dos níveis sanguíneos de
cálcio # Observado em doentes a tomar concomitantemente glucocorticosteróides.
* Comum apenas na doença de Paget.
** Baseado em notificações após comercialização. A frequência não pode ser calculada a partir dos
dados disponíveis.
† Identificados durante a experiência pós -comercialização.
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Descrição de reações adversas sele cionadas
Fibrilhação auricular
No ensaio HORIZON - Pivotal Fracture Trial [PFT] (ver secção 5.1), a incidência total de fibrilhação
auricular foi de 2,5% (96 em 3.862) e 1,9% (75 em 3.852) nos doentes medicados com Aclasta e
placebo, respetivamente. A taxa de acont ecimentos adversos graves de fibrilhação auricular foi
superior no grupo de doentes a receber Aclasta (1,3%) (51 em 3.862) comparativamente ao grupo de
doentes a receber placebo (0,6%) (22 em 3,852). O mecanismo subjacente ao aumento da incidência
da fibri lhação auricular não é conhecido. Nos ensaios na osteoporose (PFT, HORIZON - Recurrent
Fracture Trial [RFT]), as incidências combinadas de fibrilhação auricular foram comparáveis entre
Aclasta (2,6%) e placebo (2,1%). Para acontecimentos adversos graves de fibrilhação auricular, a
incidência combinada foi de 1,3% para Aclasta e 0,8% para placebo.
Efeitos de classe
Compromisso renal
O ácido zoledrónico foi associado ao compromisso renal manifestad o como deterioração da função
renal (isto é, aumento da creatinina sérica) e em casos raros de insuficiência renal agud a. Foi
observad o compromisso renal após administração do ácido zoledrónico, especialmente em doentes
com disfunção prévi a da função renal ou com fatores de risco adicionais (por ex. idade avançada,
doentes oncológicos sujeitos a quimioterapia, tratamento concomitante com medicamentos
nefrotóxicos, tratamento concomitante com diuréticos, desidratação grave) , a maioria dos quais
recebe u uma do se de 4 mg cada 3 -4 semanas, tendo sido também observada em doentes após uma
dose única .
Em ensaio s clínico s na osteoporose , a alteração da depuração da creati nina (determinada anualmente
antes da toma) e a incidência da falência e compromisso renal foi comparável em ambos os grupos de
tratamento com Aclasta e placebo durante os t rês anos. Verificou -se um aumento transitório da
creati nina sérica , observad o durante 1 0 dias em 1,8% dos doentes tratados com Aclasta versus 0,8%
dos doentes tratados com placebo.
Hipocalc emia
Em ensaio s clínico s na osteoporose , observou -se uma diminuição significativa dos níveis séricos de
cálcio (menos de 1,87 mmol/l) em cerca de 0,2% dos doentes tratados com Aclasta . Não foram
observados casos de hipocal cemia sinto mática .
Nos estudos n a doença de Paget, foi observada hipocalc emia sintomática em aproximadamente 1%
dos doentes, tendo sido resolvida em todos.
Com base em análises laboratoriais, verificou -se uma diminuição transitória e assintomática dos níveis
de cálcio abaixo do intervalo de referência considerado normal (menos de 2,10 mmol/l) em 2,3% dos
doentes tratados com Aclasta num ensaio clínico de grande dimens ão comparat ivamente a 21% dos
doentes tr atados com Aclasta nos estudos n a doença óssea de Paget. A frequência da hipocalcémia foi
muito inferior após as perfusões subsequentes.
No ensaio clínico na osteoporose pós -menopáusica , no ensaio na prevenção de fraturas clín icas após
fratura da anca, e no s e nsaios na doença de Paget, todos os doentes receberam suplementos adequados
de vitamina D e cálcio (ver também secção 4.2). No ensaio para a prevenção de fraturas clínicas após
uma fratura recente da anca, os níveis de vit amina D não foram determinados por rotina, mas a
maioria dos doentes tomaram uma dose de carga de vitamina D antes da administração de Aclasta (ver
secção 4.2).
Reações locais
Num ensaio clínico de grande dimens ão , após a administração do ácido zoledrónico foram notificadas
reações locais no local da perfusão, tais como rubor , edema e/ou dor (0,7%).
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Osteonecrose da mandíbula
Foram notificados casos de osteonecrose da mandíbula , predominantemente em doentes oncológicos
tratados com medicamentos inibidores da reabsorção óssea , incluindo o ácido zoledrónico (ver
secção 4.4). Num ensaio clínico de grande dimens ão , em 7.736 doentes, foi notificada osteonecrose da
ma ndíbula num doente tratado com Aclast a e num doente tratado com placebo. Têm sido notificados
casos de ONM após comercialização de Aclasta.
Reações de fase aguda
A percentagem geral de doentes que notificaram reações de fase aguda ou sintomas pós -dose
(incluindo casos graves) após a administração de Aclasta é a seguinte (frequências provenientes do
estudo no tratamento da osteoporose pós -menopausa): febre (18,1%), mialgia (9,4% ), sintomas de
gripe (7,8%), art ralgia (6,8%) e cefaleias (6,5%), a maioria dos quais ocorreu nos primeiros 3 dias
após a administração de Aclasta. A maioria desses sintomas era de natureza ligeira a moderada e ficou
resolvida até 3 dias após o início do evento. A incidência destes sinto mas diminuiu com doses anuais
subsequentes de Aclasta. A percentagem de doentes que sofreram reações adversas foi mais baixa num
estudo de menor dimensão (19,5%, 10,4%, 10,7% após a primeira, segunda e terceira perfusão ,
respetivamente), onde foi utilizada profilaxia contra reações adversas (ver secção 4.4).
Notificação de suspeita de reações adversas
A notificaç ão de suspeitas de rea ções adversas após a autorização do medicamento é importante uma
vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício -risco do medicamento . Pede -se aos
profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de rea ções adversas através do sistema
nacional de notificação mencionado no Apêndice V.
4.9 Sobredosagem
A experiência clínica acerca da sobredosagem aguda é limitada. Os doentes tratados com doses
superiores às recomendadas deverão ser cuidadosamente monitorizados. Caso ocorra sobred osagem
com hipocalcemia clinicamente significativa, poderá conseguir -se reversão da situação através da
administração oral de suplementos de cálcio e/ou com uma perfusão intravenosa de gluconato de
cálcio.
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos usados no tratamento de doenças ósseas, bifosfonato s,
código ATC: M05BA08
Mecanismo de ação
O ácido zoledrónico pertence à classe dos bifosfonatos que contêm nitrogénio e atua principalmente
sobre o osso. É um inibidor da reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos.
Efeitos farmacodinâmicos
A ação seletiva dos bifosfonatos no osso é baseada na sua afinidade elevada para o osso mineralizado.
O alvo mol ecular principal do ácido zoledrónico no o steoclasto é a enzima farnesil pirofosfato sintase.
A ação de duração prolongada do ácido zoledrónico é atribuída à sua elevada afinidade para o local
ativo da e nzima farnesil pirofosfato sin tase (FPF) e à sua forte afinidade de ligação ao minera l ósseo .
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O t ratamento com Aclasta diminuiu rapidamente a elevada taxa de turnover ósseo pós -menopáusic a,
tendo o nível mais baixo dos marcadores de reabsorção óssea sido observado aos 7 dias, e dos
marcadores de formação óssea às 12 semanas. Atingindo o nível mais baixo, os marcadores
estabilizaram no intervalo pré -menopáusico. Não ocorreu redução progressiva dos marcadores de
turnover ósseo com a toma anual repetida.
Eficácia clínica no tratamento da osteoporose pós -menopáusica (PFT)
A eficácia e a segurança de Aclasta 5 mg uma vez por ano durante 3 anos consecutivos foram
demonstradas , em mulheres pós -menopáusicas ( 7.736 mul heres com idades entre os 65 -89 anos ) ou
com densidade mineral óssea (DMO) do colo do fémur com valor T-score < -1,5 e a existência de ,
pelo menos , duas fraturas vertebrais ligeiras ou uma fratura vertebral moderada; ou valor T-score
DMO do colo do fémur < -2,5 com ou sem evidência de fr aturas vertebrais existentes. 85% dos
doentes nunca tinham sido medicados com bifosfonatos. As mulheres que foram avaliadas quanto à
incidência de fraturas vertebrais , não receberam terapêutica concomitante para a osteoporose, que
apenas foi permitida ao grupo de mulheres em que foi determinada a incidência de fratura s da anca e
de todas as fraturas clínicas . A terapêutica concomitante para a osteoporose incluiu calcitonina,
raloxifeno, tamoxifeno, terapêutica hormonal de substituição e tibolona; tendo sido excluídos outros
bifosfonatos. Todas as m ulheres receberam diariamente 1 .000 a 1 .500 mg de cál cio elementar e 400 a
1.200 UI de vitamina D.
Efeito nas fraturas vertebrais morfométricas
Aclasta diminuiu a incidência de novas fraturas vertebrais no final do estudo e logo no primeiro ano
(ver Tabela 2).
Tabela 2 Resumo d os resultados de eficácia nas frat uras vertebrais aos 12, 24 e 36 meses
Resultado Aclasta
(%)
Placebo
(%)
Redução absoluta na
incidência de fraturas %
(IC)
Redução relativa na
incidência de fraturas %
(IC)
Pelo menos uma nova
fratura vertebral (0 –1 ano)
1,5 3,7 2,2 (1,4; 3,1) 60 (43; 72)**
Pelo menos uma nova
fratura vertebral (0 –2 anos)
2,2 7,7 5,5 (4, 4; 6,6) 71 (62 ; 78)**
Pelo menos uma nova
fratura vertebral (0 –3 anos)
3,3 10 ,9 7,6 (6 ,3; 9,0) 70 (62; 76)**
** p <0 ,0001
Os doentes tratados com Aclasta com idades iguais ou superiores a 75 anos exibiram 60% de redução
de risco de fraturas vertebrais comparativamente com doentes que receberam placebo (p<0,0001).
Efeito nas fraturas da anca
Acla sta demonstrou um efeito consistente durante 3 anos, resultando numa redução de 41 % do risco
de ocorrência de fraturas da anca ( IC 95%, 1 7% a 5 8%). A taxa de ocorrência de fratura da anca foi de
1,4 4% nos doentes tratados com Aclasta comparativamente a 2, 49 % nos doentes tratados c om
placebo. A redução do risco foi de 51% em doentes que nunca tinham sido medicados com
bifosfonatos e 42% em doentes a quem foi permitido tomar terapêutica concomitante para a
osteoporose.
13
Efeito em todas as fraturas clínicas
Todas as fraturas clínicas foram verificadas com base em evidência radiográfica e/ou clínica. É
apresentado u m resumo dos resultados na Tabela 3.
Tabela 3 Comparação da incidência de variáveis -chave de fraturas clínicas durante 3 anos ,
entre os tratamento s
Resultado Aclasta
(N=3. 875)
taxa de
acontecime
ntos (%)
Placebo
(N=3. 861)
taxa de
acontecime
ntos (%)
Redução absoluta
na taxa de
aconte cimentos de
fraturas %
(IC)
Redução do risco
relativo da
incidência de
fratura s %
(IC)
Qualquer fratura clínica (1) 8,4 12, 8 4,4 (3,0; 5,8) 33 (23 ; 42) **
Fratura clínica vertebral(2) 0,5 2,6 2,1 (1,5; 2,7) 77 (63 ; 86) **
Fratura não -vertebral (1) 8,0 10 ,7 2,7 (1,4; 4,0) 25 (13 ; 36) *
*valor p <0, 001, **valor p <0, 0001
(1) Exceto dedos das mãos, dedos dos pés e fraturas faciais
(2) Incluindo fraturas clínicas de vértebras torácicas e vértebras lombares
Efeito na densidade mineral óssea
Aclasta aumentou significativamente a DMO da coluna lombar, da anca e do rádio distal relativamente
ao placebo em todos os timepoints (6, 12, 24 e 36 meses). O tratamento com Aclasta traduziu -se num
aumento de 6, 7% da DMO da coluna lombar, 6,0% da anca total , 5,1 % do colo do f émur e 3,2% d o
rádio distal durante 3 anos comparativamente ao placebo.
Histologia óssea
Foram obtidas bi ópsias ósseas da crista ilíaca 1 ano após a terceira dose anual em 152 doentes com
osteoporose pós -menopáusica tratadas com Aclasta (N=82) ou placebo (N=70). A avaliação
histomorfométrica mostrou uma redução de 63% do turnover ósseo. Nos doentes tratados com
Acl asta, não foi detetada osteomalácia, fibrose medular ou formação de osso reticular. Foi detetada
tetraciclina marcada em 81 das 82 biópsias de doentes tratados com Aclasta. A análise tomográfica
micro -computorizada ( ?CT) demonstrou aumento do volume do osso trabecular e preservação da sua
arquitetura em doentes tratados com Aclasta comparativamente aos tratados com placebo.
Marcadores de turnover ósseo
Foram avaliados a fosfatase alcalina específica do osso (FA EO), os níveis séricos de polipéptido N -
terminal de colagénio tipo I (P1NP ) e o C-telopéptido beta de colagénio tipo I de ligação cruzada (?-
CTx) em subgrupos de 517 a 1.246 doentes , em intervalos periódicos durante o estudo. O t ratamento
com uma dose anual de 5 mg de Aclasta reduziu significativamente a FA EO em 30% relativamente ao
valor basal aos 12 meses e manteve -se 28% abaixo dos valores basais aos 36 meses. O P1NP foi
reduzido significativamente em 61% abaixo dos valores basais aos 12 meses e manteve -se 52 % abaixo
dos valores basais aos 36 meses. O valor de ? -CTx foi reduzido significativamente em 61% abaixo
dos valores basais aos 12 me ses e manteve -se 55 % abaixo dos valores basais aos 36 meses. Durante
todo este período de tempo , os marcadores de turnover ósseo mantiveram -se no intervalo pré -
menopáusico no final de cada ano . Doses repetidas não levaram a uma redução adicional dos
marcadores de turnover ósseo.
Efeito na altura
No estudo na osteoporose , com a duração de três anos , foi medida a altura anualm ente usando um
estadiómetro. O grupo que tomou Aclasta revelou aproximadamente menos 2,5 mm de perda de altura
comparativamente ao grupo que tomou placebo (IC 95%: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].
14
Dias de incapacidade
Aclasta reduziu significativamente o número médi o de dias de atividade limitada e de dias de repouso
no leito por raquialgias em 17,9 dias e 11,3 dias , respetivamente , comparativamente ao placebo e
reduziu significativamente o número médi o de dias de atividade limitada e de dias de repouso no leito
devido a fraturas em 2,9 dias e 0,5 dias , respetivamente , comparativamente ao placebo (p<0,01 em
todos) .
Eficácia clínica no tratamento da osteoporose em doentes com elevado risco de fratura após sofrerem
uma fratura recente da anca (RFT)
A inci dência de fraturas clínicas, incluindo fraturas vertebrais, não vertebrais e da anca, foi
determinada em 2.127 homens e mulheres com idades compreendidas entre os 50 -95 anos (idade
média de 74,5 anos) que sofreram uma fratura recente da anca (num período de 90 dias) causada por
traumatismo ligeiro e que foram seguidos durante um tempo médio de 2 anos de tratamento (Aclasta)
em estudo. Aproximadamente 42% dos doentes apresentaram um valor de T-score da DMO do colo do
fémur inferior a -2,5 e aproximadamente 45% dos doentes apresentaram um valor de T-score da DMO
do colo do fémur superior a -2,5. Aclasta foi administrado uma vez por ano, até pelo menos
211 doentes no estudo terem confirmado fraturas clínicas. Os níveis de vitamina D não foram
determinados por rotina, mas a maioria dos doentes receberam uma dose de carga de vitamina D
(50.000 a 125. 000 UI , por via oral ou intramuscular ) 2 semanas antes da perfusão. Todos os doentes
receberam 1.000 a 1.500 mg de suplemento de cálcio elementar mais 800 a 1.200 UI de vitamina D
por dia. Noventa e cinco por cento dos doentes receberam a perfusão duas ou mais semanas após o
tratamento da fratura da anca e a mediana do tempo até perfusão foi de aproximadamente seis semanas
após o tratamento da fratura da anca. A incidê ncia de fraturas clínicas durante o estudo foi a variável
primária de eficácia.
Eficácia em todas as fraturas clínicas
As taxas de incidência das variáveis chave de fraturas clínicas apresenta -se na Tabela 4.
Tabela 4 Comparação entre tratamentos na inci dênci a de variáveis chave de fraturas clínicas
Resultado Aclasta
(N=1 .065)
taxa de
acontecimen -
tos (%)
Placebo
(N=1 .062)
taxa de
acontecim
entos (%)
Redução absoluta
na t axa de
acontecimentos de
fraturas %
(IC)
Redução do risco
relativo da
incidência de
fraturas % (IC)
Qualquer fratura clínica (1) 8,6 13 ,9 5,3 (2 ,3; 8,3) 35 (16 ; 50)**
Fratura clínica vertebral (2) 1,7 3,8 2,1 (0 ,5; 3,7) 46 (8 ; 68)*
Fratura não vertebral (1) 7,6 10 ,7 3,1 (0,3; 5,9) 27 (2 ; 45)*
*valor p <0,05, **valor p <0,01
(1) Excluindo fraturas dos dedos, dedos dos pés e faciais
(2) Incluindo fraturas clínicas torácicas e das vértebras lombares
Este estudo não foi desenhado para medir diferenças significativas nas fraturas da anca mas foi
observada uma tendência para redução de novas fraturas da anca.
A mortalidade atribuível a todas as causas foi de 10% (101 doentes) no grupo de tratamento Aclasta
comparativamente a 13% (141 doentes) no grupo placebo. Estes valores correspondem a uma redução
de 28% do risco d e mortalidade at ribuível a todas as causas (p=0,01).
A incidência do atraso da cicatrização da fratura da anca foi comparável entre Aclasta (34 [3,2%]e
placebo (29 [2,7%]).
15
Efeito na densidade mineral óssea (DMO)
No estudo HORIZON -RFT o tratamento com Aclasta aumentou s ignificativamente a DMO total na
anca e no colo do fémur relativamente ao tratamento com placebo em todos os tempos do estudo. O
tratamento com Aclasta deu origem ao aumento da DMO em 5,4% na anca total e em 4,3% no colo do
fémur durante 24 meses comparati vamente com o placebo.
Eficácia clínica em homens
No estudo HORIZON -RFT foram aleatorizados 508 homens e 185 doentes tinham uma DMO avaliada
aos 24 meses. Aos 24 meses foi observado um aumento significativo semelhante de 3,6% na DMO da
anca total em doentes tratados com Aclasta quando comparado com os efeitos observados em
mulheres pós -menopáusicas no estudo HORIZON RFT. O estudo não tinha robustez para dem onstrar
uma redução nas fraturas clínicas no s homens; a incidência de fraturas clínicas foi de 7,5% em homens
tratados com Aclasta versus 8,7% para o placebo.
Noutro estudo e m homens (estudo CZOL446M2308), uma perfusão anual de Aclasta não foi inferior
ao alendronato semanal no que diz respeito à percentagem de alteração da DMO na coluna vertebral
lombar aos 24 meses , relativamente ao valor basal.
Eficácia clínica na osteoporose associada à terapêutica sistémica de longa duração com
glucocortic oides
A eficácia e segurança de Aclasta no tratamento e prevenção da osteoporose associada à terapêutica
sistémica de longa duração com glucocortic oides foi avaliada num estudo aleatorizado, multicêntrico,
em dupla ocultação, estratificado, com controlo ativo, em 833 homens e mulheres com idades entre os
18 -85 anos (idade média para os homens é 56,4 anos , para as mulheres é 53,5 anos ) tratados com
prednisolona oral (ou equivalente) > 7,5 mg/dia. Os doentes foram estratificados quanto à duração da
utilização de gl ucocorticosteróides antes da aleatorização ( ? 3 meses versus > 3 meses). O estudo teve
uma duração de um ano. Os doentes foram aleatorizados para receberem uma perfusão única de
Aclasta 5 mg ou risedronato oral 5 mg por dia durante um ano. Todos os participantes receberam
1.000 mg de cálcio elementar e 400 a 1 .000 UI de vitamina D por dia como suplementos. A eficácia
era demonstrada se fosse observada , sequencialmente , não inferioridade relativamente ao risedronato
no que diz respeito à percentagem de alteração da DMO da coluna lombar aos 12 meses, relativamente
ao valor basal, nas subpopulações de tratamento e prevenção, respetivamente . A maioria dos doentes
continu ou a receber glucocortic oides durante o período de um ano em que decorreu o ensaio.
Efeito na densidade mineral óssea (DMO)
O aumento da DMO na coluna lombar e no colo do fémur aos 12 meses, foi significativamente maior
no grupo tratado com Aclasta comparativamente ao risedronato (todos p < 0,03). Na subpopulação de
doentes tratados com glucocorticosteróides durante mais de 3 meses antes da aleatorização , Aclasta
aumentou a DMO da coluna lombar em 4,06% versus 2,71% para o risedronato (diferença média:
1,36%; p < 0,001). Na subpopulação de doentes tratados com glucocorticosteróides durant e 3 meses
ou menos antes da aleatorização , Aclasta aumentou a DMO da coluna lombar em 2,60% versus 0,64 %
para o risedronato (diferença média: 1,96%, p < 0,001). O estudo não tinha potência para mostrar uma
redução das fraturas clínicas comparativamente ao risedronato. A incidência das fraturas foi de 8 para
os doentes tratados com Aclasta versus 7 para os doentes tratados com risedronato (p=0,8055).
Eficácia clínica no tratamento da d oença óssea de Paget
Aclasta foi estudado em doentes de ambos os sexos e de idade superior a 30 anos, com doença óssea
de Paget principalmente ligeira a moderada (mediana dos níveis séricos de fosfatase alcalina 2,6 –
3,0 vezes superior aos valores máximos do intervalo de referê ncia para a idade dos doentes, à data de
inclusão no ensaio), conforme confirmado por evidência radiográfica.
16
A eficácia de uma perfusão de 5 mg de ácido zoledrónico versus doses diárias de 30 mg de
risedronato, administrado durante 2 meses, foi demonstra da em dois ensaios comparativos de 6 meses.
Após 6 meses, Aclasta mostrou taxas de resposta e de normalização da fosfatase alcalina sérica (FAS)
de 96% (169/176) e 89% (156/176) comparativamente a 74% (127/171) e 58% (99/171) para o
risedronato (todos os p < 0,001).
Numa análise interina aos 6 meses, observou -se diminuição similar nos índices de gravidade da dor e
de alteração das atividades diárias devida à dor, relativamente aos valores basais, tanto para Aclasta
como para risedronato.
Os doentes que ap resentaram resposta terapêutica no final do estudo de 6 meses foram selecionados
para um estudo observacional alargado. Após observação por um período médio de 3,8 anos desde a
primeira administração, dos 1 53 doentes tratados com Aclasta e 115 doentes tratados com risedronato
que foram incluídos no estudo observacional alargado, a proporção de doentes que termin ou o período
de observação prolongado devido à necessidade de repetição do tratamento (avali ação clínica) foi ma is
elevada para o risedr onato (4 8 doentes, ou 41,7%) em comparação com o ácido zoledrónico
(11 doentes ou 7,2%) . O tempo m édi o de finalização do período de observação prolongado devido à
necessidade de repetição do tratamento para a doença óssea de Paget, desde a administração inicial foi
mais longo para o ácido zoledr ónico (7,7 anos) do que para o risedronato (5,1 anos) .
Seis doentes que atingiram resposta terapêutica 6 meses após o tratamento com Aclasta e que, mais
tarde , tiveram uma recaída da doença durante o período de observação prolongado , repetiram o
tratamento com Aclasta após um tempo médio de 6,5 anos desde o tratamento inicial até à repetição do
tratamento. Cinco dos 6 doentes tiveram valores de FA S normais ao mês 6 (última observaç ão
realizada, Last Observation Carried Forward - LOCF).
Procedeu -se à avaliação histológica do osso em 7 doentes com doença de Paget, 6 meses após
tratamento com 5 mg de ácido zoledrónico. Os resultados da biópsia óssea mostraram qualidade óssea
normal se m evidência de diminuição da remodelação óssea e sem evidência de deficiências ao nível da
mineralização. Estes resultados foram consistentes com evidência de normalização do ciclo de
remodelação óssea obtida através de marcadores bioquímicos.
População p ediátrica
Um estudo aleatorizado, duplamente cego, controlado por placebo foi efetuado em doentes pediátricos
com idade en tre 5 e 17 anos tratados com glu cocortic oides que apresentav am diminuição da densidade
mineral óssea ( score -Z da DMO da coluna lombar de 0,5 ou menos) e fratura de baixo impacto /
fragilidade. A população de doentes aleatorizada neste estudo (população ITT) incluiu doentes com
vários subtipos de condições reumáticas, doença inflamatória intestinal ou distrofia muscular de
Duchenne. O estudo foi planeado para incluir 92 doentes; no entanto, apenas 34 doentes foram
incluídos e aleatorizado s para receber uma perfusão intravenosa de ácido zoledró nico por via
intravenosa de 0 ,05 mg / kg (max. 5 mg) ou placebo por um ano. Todos os doentes receberam
vitamina D e cálcio como terapêutica de base .
A perfusão de ácido zoledrónico resultou num aumento na diferença média do score -Z da DMO da
coluna lombar pelo método dos mínimos quadrados (least square - LS) de 0,41 no mês 12 em relação
ao valor basal e comparado com o placebo (IC 95%: 0,02, 0,81; 18 e 16 doentes , respetivamente).
Nenhum efeito no score -Z da DMO da coluna lombar foi evidente após 6 meses de tratamento. Ao
mês 12 , foi observada uma redução estatisticamente significativa (p<0,05) em três marcadores de
turnover ósseo (P1NP, BSAP, NTX) no grupo do ácido zoledrónico, em comparação com o grupo
placebo. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas no conteúdo mineral ósseo
total entre os doentes tratados com ácido zoledrónico versus placebo aos 6 ou 12 meses. Não há
evidências claras que estabele ça uma ligação entre mudanças na DMO e prevenção de fraturas em
crianças com estrutura óssea em crescimento.
Não foram observadas novas fraturas vertebrais no grupo do ácido zoledrónico em comparação com
duas novas fraturas observadas no grupo placebo.
17
As reações adversas notificadas com mais frequência após a perfusão do ácido zoledrónico foram
artralgias (28 %), pirexia (22,2%), vómitos (22%), cefaleias (22%), náuseas (17%), mialgia s (17%),
dor (17%), diarreia (11%) e hipocalcemia (11%).
Mais doentes reportara m efeitos adversos graves no grupo do ácido zoledrónico do que no grupo
placebo (5 [27 ,8%] doentes ve rsus 1 [6 ,3%] doente ).
Na extensão aberta de 12 meses do estudo principal mencionado acima, nenhuma nova fratura clínica
foi observada. No entanto, 2 doentes , um em cada um dos grupos principais de tratamento do estudo
(grupo ác ido zoledró nico: 1/9, 11,1% e grupo placebo: 1/14, 7,1%), apresentaram novas fraturas
morfométricas vertebrais. Não houve novas descobertas de segurança.
Não podem ser estabelecidos dados de segurança a longo prazo nesta população a partir deste s
estudo s.
A Agência Europeia de Med icamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos
estudos com Aclasta em todos os sub -grupos da população pediátrica na doença óssea de Paget, na
osteoporose em mulheres pós -menopáusicas com elevado risco de fratura, na osteoporose em home ns
com elevado risco de fratura e na prevenção de fraturas clínicas após fratura da anca em homens e
mulheres (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
5.2 Propriedades farmacocinéticas
Os seguintes dados farmacocinéticos, independent es da dose, foram obtidos em 64 doentes após
perfusões únicas e múltiplas durante 5 e 15 minutos de doses de 2, 4, 8 e 16 mg de ácido zoledrónico.
Distribuição
Após o início da perfusão de ácido zoledrónico, as concentrações plasmáticas da substância ativa
aumentaram rapidamente, atingindo um valor máximo no final do período de perfusão, seguido de
uma rápida diminuição para < 10% do valor máximo 4 horas depois, e para < 1% do valor máximo
24 horas depois, e com um período subsequente prolongado de con centrações muito baixas, não
superiores a 0,1% dos níveis máximos.
Eliminação
O ácido zoledrónico administrado por via intravenosa é eliminado por um processo trifásico: rápido
desaparecimento bifásico da circulação sistémica, com tempos de semivida t ½? de 0,24 horas e t ½?
1,87 horas, seguido de uma longa fase de eliminação com um tempo de semivida de eliminação
terminal t ½? de 146 horas. Não ocorreu acumulação da substância ativa no plasma após administração
de doses múltiplas, cada 28 dias. As fases ini ciais de eliminação ( ? e ?, com os valores de t1/2 acima
mencionados) representam possivelmente a fixação rápid a no osso e a excreção renal.
O ácido zoledrónico não é metabolizado e é excretado por via renal na forma inalterada. Durante as
primeiras 24 ho ras, 39 ± 16% da dose administrada é eliminada na urina, enquanto que o restante liga -
se principalmente ao tecido ósseo. Esta fixação ao osso é comum para todos os bifosfonatos e é
presumivelmente uma consequência da analogia estrutural com o pirofosfato. Tal como com outros
bifosfonatos, o tempo de retenção do ácido zoledrónico nos ossos é muito longo. É libertado do tecido
ósseo, muito lentamente, de novo para a circulação sistémica e eliminado por via renal. A depuração
total é de 5,04 ± 2,5 l/h, independentemente da dose, sexo, idade, raça ou peso corporal. A variação
intra - e interindividual relativamente à depuração pla smática de ácido zoledrónico foi de 36% e 34%,
respetivamente. O aumento do tempo de perfusão de 5 para 15 minutos, provocou uma diminuição de
30% na concentração de ácido zoledrónico no final da perfusão, no entanto, não teve efeito sobre a
área sob a cur va de concentração plasmática versus tempo.
18
Relaç ões farmacocinética/ farmacodinâmica
Não foram r ealizados estudos de interação com o ácido zoledrónico e outros medicamentos . Visto o
ácido zoledrónico não ser metabolizado no ser humano e ter demonstrado p ouca ou nenhuma
capacidade de ação direta e/ou de inibição irreversível das enzimas do citocromo P450 de forma
dependente do metabolismo, é pouco provável que o ácido zoledrónico reduza a depuração metabólica
de substâncias que sejam metabolizadas pelas en zimas do citocromo P450. O ácido zoledrónico não se
liga extensivamente às proteínas plasmáticas (ligação de aproximadamente 43 -55 %) e a ligação é
independente da concentração. Portanto, não é provável que ocorram interações resultantes d a
deslocação de me dicamentos com extensa ligação às proteínas.
Populações especiais (ver secção 4.2)
Compromisso renal
A depuração renal do ácido zoledrónico correlacionou -se com a depuração da creatinina, sendo que a
depuração renal representou 75 ± 33% da depuração da creatinina, a qual teve um valor médio de
84 ± 29 ml/min (variação de 22 a 143 ml/min) nos 64 doentes estudados. A ocorrência de ligeiros
aumentos na AUC (0-24h) , de cerca de 30% a 40% em doentes com compromisso renal ligeir o a
moderad o, comparativamente co m um doente com função renal normal, e a ausência de acumulação
do fármaco após administração de doses múltiplas, independentemente da função renal, sugere que
não é necessário ajuste de dose em doentes com compromisso renal ligeir o (Cl cr = 50 –80 ml/min) e
moderad o até um valor de depuração de creatinina de 35 ml/min . O uso de Aclasta é contraindicado
em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina < 35 ml/min) devido a um risco
aumentado de insuficiência renal nesta população .
5.3 Dados de segurança pré -clínica
Toxicidade aguda
A dose intravenosa única não letal mais elevada foi de 10 mg/kg peso corporal no ratinho e de
0,6 mg/kg no rato. Nos estudos de dose única administrada por perfusão no cão, a dose de 1,0 mg/kg
(6 vezes a exposição terapêutica humana recomendada, com base na AUC) administrada ao longo de
15 minutos foi bem tolerada, sem efeitos renais.
Toxicidade sub -crónica e crónica
Nos estudos de administração por perfusão intravenosa, a tolerabilidade renal do ácido zoledrónico no
rato foi demonstrada para a dose de 0,6 mg/kg, por perfusão intravenosa durante 15 minutos, com
intervalos de 3 dias, num total de 6 administrações (para uma dose cumulativa que corresponde a
níveis de AUC de 6 vezes a exposição terapêutica humana), en quanto que a dose de 0,25 mg/kg
administrada por perfusão durante 15 minutos, com 2 –3 semanas de intervalo (dose cumulativa
correspondente a 7 vezes a exposição terapêutica humana), foi bem tolerada no cão. Nos estudos de
administração por bólus intravenos o, a dose bem tolerada diminuiu com o prolongamento do estudo:
0,2 e 0,02 mg/kg por dia foram bem toleradas durante 4 semanas no rato e no cão, respetivamente, no
entanto, estes valores foram de 0,01 e 0,005 mg/kg no rato e no cão, respetivamente, após
adm inistração durante 52 semanas.
A administração repetida por períodos superiores, com doses cumulativas consideradas
suficientemente excessivas em relação ao nível máximo de exposição humana, originou efeitos
toxicológicos em outros órgãos, incluindo o tra to gastr ointestinal e o fígado, bem como no local de
administração intravenosa. Desconhece -se a relevância clínica destes resultados. O dado mais
frequente nos estudos de administração repetida consistiu no aumento da esponginosa primária nas
metáfises dos ossos longos em animais em crescimento, o qual se observou para quase todas as doses,
um dado que reflete a atividade farmacológica do composto, de inibição da reabsorção óssea.
19
Toxicidade reprodutiva
Os estudos de teratogenicidade foram efetuados em du as espécies, com administração por via
subcutânea. Observou -se teratogenicidade no rato para doses ? 0,2 mg/kg, a qual se manifestou por
malformações esqueléticas, viscerais e externas. Observou -se distocia após administração da dose
mais baixa (0,01 mg/kg peso corporal) testada no rato. Não se observaram efeitos teratogénicos ou
embriofetais no coelho, apesar de ter ocorrido toxicidade materna significativa para doses de
0,1 mg/kg devido a diminuição dos níveis séricos de cálcio.
Potencial mutagénico e ca rcinogénico
Nos estudos de mutagenicidade efetuados, o ácido zoledrónico não mostrou efeitos mutagénicos e os
estudos de carcinogenicidade não evidenciaram potencial carcinogénico.
6.1 Lista dos excipientes
Manitol
Citrato de sódio
Água para preparações injetáveis
6.2 Incompatibilidades
Este medicamento não pode ser misturado com soluções contendo cálcio. Aclasta não pode ser
misturado ou administrado por via intravenosa com quaisquer outros medicamentos.
6.3 Prazo de validade
Frasco inviolado : 3 anos
Após abertura: 24 horas a 2 ?C - 8?C
Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente. Caso não seja
utilizado imediatamente, o tempo e as condições de armazenamento anteriores à utilização são da
responsabilidade do utilizador e não deverão ser superiores a 24 horas a 2 ?C - 8?C.
6.4 Precauções especiais de conservação
O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.
Condições de conservação do medicamento após primeira abertura, ver secção 6.3.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
100 ml de solução num frasco de plástico transparente (polímero cicloolefínico), fechado com rolha de
borracha bromobutílica revestida com um polímero fluorado, fecho não roscado de alumínio e tampa
de polipropileno.
Aclasta é comercializado em embalage ns contendo um frasco como embala ge m unitária , ou em
embalagens múltiplas incluindo cinco embalagens , cada uma cont endo um frasco.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
20
6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Apenas para utilização única.
A solução só deve ser utilizada se límpida e sem partículas visíveis ou descoloração.
Se sujeito a refrigeração, a solução deverá atingir a temperatura ambiente antes da administração. A
perfusão deverá ser preparada de acord o com técnicas assépticas.
Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências
locais.
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlanda
EU/1/05/308/001
EU/1/05/308/002
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 15 de abril de 2005
Data da última renovação: 19 de janeiro de 201 5
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência
Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu
21
ANEXO II
A. FABRICANTE RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO
LOTE
B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO
FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO
C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO
DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
D. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO
SEGURA E EFICAZ DO MEDICAMENTO
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A. FABRICANTE RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
Nome e endereço do fabricante responsável pela libertação do lote
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Alemanha
B. CONDIÇÕES OU REST RIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO
Medicamento de receita médica restrita , de utilização reservada a certos meios especializados (ver
anexo I: Resumo das Características do Medicamento, secção 4.2).
C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
? Relatórios Periódicos de Segurança (RPS )
Os requisitos para a apresentação de RPS para este medicamento estão estabelecidos na lista Europeia
de datas de referência (lista EURD), tal como previsto nos termos do n.º 7 d o artigo 107.º -C da
Diretiva 2001/83/CE e quaisquer atualizações subsequentes publicadas no portal europeu de
medicamentos.
D. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ
DO MEDICAMENTO
? Plano de gestão do risco (PGR)
O Titular da AIM deve efetuar as atividades e as intervenções de farmacovigilância requeridas e
detalhadas no PGR apresentado no Módulo 1.8.2. da autorização de introdução no mercado , e
quaisquer atualizações subsequentes do PGR acordadas.
Deve ser apresentado um P GR atualizado:
? A pedido da Agência Europeia de Medicamentos
? Sempre que o sistema de gestão do risco for modificado, especialmente como resultado da
receção de nova informação que possa levar a alterações significativas no perfil benefício -risco
ou como res ultado de ter sido atingido um objetivo importante (farmacovigilância ou
minimização do risco).
? Medidas adicionais de minimização do risco
O TAIM deve assegurar que o programa educacional implementado para a s indicaç ões autorizada s no
tratamento da osteoporose em mulheres pós -menopáusicas e homens com elevado risco de fratura,
incluindo aqueles com fratura recente da anca causada por traumatismo ligeiro, e tratamento da
osteoporose associada à terapêutica sistémica de longa duração com glucocorticost eróides em
mulheres pós -menopáusicas e homens com elevado risco de fratura é atualizado . Devem ser incluídos
os seguintes documentos no pacote de informação destinado ao doente:
? Folheto informativo
? Cartão de alerta para o doente sobre osteonecrose da mandíbula.
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ANEXO III
ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO
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A. ROTULAGEM
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INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
CA IXA (COM BLUE BOX) PARA EMBALAGE M UNITÁRIA
Adicionar ao Carrinho
Produtos 
Como Funciona?
A minha conta 
