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ANEXO I
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
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Actos 15 mg comprimidos
Actos 30 mg comprimidos
Actos 45 mg comprimidos
Actos 15 mg comprimidos
Cada comprimido contém 15 mg de pioglitazona (sob a forma de cloridrato).
Excipientes com efeito conhecido
Cada comprimido contém 92,87 mg de lactose mono-hidratada (ver secção 4.4).
Actos 30 mg comprimidos
Cada comprimido contém 30 mg de pioglitazona (sob a forma de cloridrato).
Excipientes com efeito conhecido
Cada comprimido contém 76,34 mg de lactose mono-hidratada (ver secção 4.4).
Actos 45 mg comprimidos
Cada comprimido contém 45 mg de pioglitazona (sob a forma de cloridrato).
Excipientes com efeito conhecido
Cada comprimido contém 114,51 mg de lactose mono-hidratada (ver secção 4.4).
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
Comprimido.
Actos 15 mg comprimidos
Os comprimidos são redondos, convexos, de cor branca a esbranquiçada, marcados com ‘15’ numa
face e ‘ACTOS’ na outra face.
Actos 30 mg comprimidos
Os comprimidos são redondos, planos, de cor branca a esbranquiçada, marcados com ‘30’ numa face e
‘ACTOS’ na outra face.
Actos 45 mg comprimidos
Os comprimidos são redondos, planos, de cor branca a esbranquiçada, marcados com ‘45’ numa face e
‘ACTOS’ na outra face.
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4.1 Indicações terapêuticas
A pioglitazona está indicada como tratamento de segunda ou terceira linha da diabetes mellitus tipo 2,
conforme descrito abaixo:
Em monoterapia
? em doentes adultos (particularmente doentes com excesso de peso) inadequadamente
controlados através de dieta e exercício, para os quais a metformina não é adequada devido a
contraindicações ou a intolerância.
Em terapêutica oral dupla em combinação com
? metformina, em doentes adultos (particularmente doentes com excesso de peso) com controlo
insuficiente da glicemia apesar da dose máxima tolerada de metformina em monoterapia.
? uma sulfonilureia, apenas nos doentes adultos com intolerância à metformina ou para os quais a
metformina está contraindicada, com controlo insuficiente da glicemia apesar da dose máxima
tolerada de uma sulfonilureia em monoterapia.
Em terapêutica oral tripla em combinação com
- metformina e uma sulfonilureia, em doentes adultos (particularmente doentes com excesso de
peso) com controlo insuficiente da glicemia apesar da terapêutica oral dupla.
A pioglitazona também está indicada em combinação com insulina no tratamento de doentes adultos
com diabetes mellitus tipo 2, com controlo insuficiente da glicemia com insulina e para os quais a
metformina não é adequada devido a contraindicações ou a intolerância (ver secção 4.4).
Após o início da terapêutica com pioglitazona, os doentes deverão ser reavaliados após 3 a 6 meses
para avaliar a adequação da resposta ao tratamento (por exemplo: HbA 1c diminuída). Em doentes que
não revelam uma resposta adequada, a pioglitazona deve ser descontinuada. Com base nos potenciais
riscos associados à terapêutica prolongada, os prescritores devem confirmar que o benefício da
pioglitazona é mantido através de avaliações de rotina subsequentes (ver secção 4.4).
4.2 Posologia e modo de administração
Posologia
O tratamento com pioglitazona pode ser iniciado em doses de 15 mg ou de 30 mg uma vez por dia. A
dose pode ser aumentada progressivamente até 45 mg uma vez por dia.
Na combinação com insulina, a dose de insulina pode ser mantida após início da terapêutica com
pioglitazona. Se os doentes relatarem hipoglicemia, a dose de insulina deverá ser diminuída.
Populações especiais
Idosos
Não é necessário qualquer ajuste de dose em doentes idosos (ver secção 5.2). Os médicos devem
iniciar o tratamento com a dose mais baixa disponível e aumentar a dose de forma progressiva,
principalmente quando a pioglitazona é usada em combinação com insulina (ver secção 4.4 Retenção
de líquidos e insuficiência cardíaca).
Compromisso renal
Não é necessário qualquer ajuste de dose em doentes com função renal comprometida (depuração da
creatinina > 4 ml/min) (ver secção 5.2). Como não se encontram disponíveis informações de doentes
dialisados, a pioglitazona não deve ser utilizada nesses doentes.
4
Compromisso hepático
A pioglitazona não deve ser utilizada em doentes com compromisso hepático (ver secções 4.3 e 4.4).
População pediátrica
A segurança e a eficácia de Actos em crianças e em adolescentes com menos de 18 anos não foram
estabelecidas. Não existem dados disponíveis.
Modo de administração
Os comprimidos de pioglitazona são tomados oralmente uma vez ao dia com ou sem alimentos. Os
comprimidos devem ser engolidos com um copo de água.
4.3 Contraindicações
A pioglitazona está contraindicada em doentes com:
- hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na
secção 6.1
- insuficiência cardíaca ou história de insuficiência cardíaca (NYHA graus I a IV)
- compromisso hepático
- cetoacidose diabética
- cancro da bexiga ou história prévia de cancro da bexiga
- hematúria macroscópica não investigada.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Retenção de líquidos e insuficiência cardíaca
A pioglitazona pode causar retenção de líquidos, o que pode exacerbar ou precipitar uma insuficiência
cardíaca. No tratamento de doentes que têm pelo menos um fator de risco para desenvolvimento de
insuficiência cardíaca congestiva (i.e., enfarte de miocárdio anterior ou doença arterial coronária
sintomática ou os idosos), o médico deverá iniciar com a dose mais baixa disponível e aumentar
depois a dose gradualmente. Os doentes devem ser observados para pesquisa de sinais e sintomas de
insuficiência cardíaca, aumento de peso ou edema, principalmente aqueles com uma reserva cardíaca
reduzida. Ocorreram casos de insuficiência cardíaca notificados pós-comercialização quando a
pioglitazona foi utilizada em combinação com a insulina ou em doentes com história de insuficiência
cardíaca; os doentes devem ser observados para pesquisa de sinais e sintomas de insuficiência
cardíaca, aumento de peso e edema quando a pioglitazona for utilizada em combinação com insulina.
Uma vez que a insulina e a pioglitazona estão ambas associadas com a retenção de fluidos, a
administração concomitante pode aumentar o risco de edema. Foram também notificados, após a
comercialização, casos de edema periférico e insuficiência cardíaca, em doentes a utilizar
concomitantemente pioglitazona e medicamentos anti-inflamatórios não esteroides, incluindo
inibidores seletivos da COX-2. A pioglitazona deve ser interrompida se ocorrer qualquer deterioração
da função cardíaca.
Foi efetuado um ensaio para avaliar as consequências cardiovasculares da pioglitazona em doentes
com menos de 75 anos com diabetes mellitus tipo 2 e doença macrovascular grave pré-existente.
Foram adicionados às terapêuticas antidiabética e cardiovascular existentes pioglitazona ou placebo
durante 3,5 anos. Este ensaio mostrou um aumento nas notificações de insuficiência cardíaca, sem
acarretar contudo, um aumento da mortalidade.
Idosos
A combinação com insulina deve ser considerada com precaução nos idosos devido ao risco
aumentado de insuficiência cardíaca grave.
5
Tendo em conta os riscos associados à idade (principalmente cancro da bexiga, fraturas e insuficiência
cardíaca), o balanço dos benefícios e dos riscos deve ser cuidadosamente considerado tanto antes
como durante o tratamento nos idosos.
Cancro da bexiga
Foram notificados casos de cancro da bexiga com maior frequência na meta-análise dos ensaios
clínicos controlados com pioglitazona (19 casos em 12506 doentes, 0,15%) do que nos grupos
controlo (7 casos em 10.212 doentes, 0,07%) Taxa de Risco (TR) = 2,64 (95% Intervalo de Confiança
(IC) 1,11-6,31, p = 0,029). Após a exclusão de doentes cuja exposição ao fármaco em estudo, aquando
do diagnóstico de cancro da bexiga, foi inferior a um ano, o número de casos ocorridos foi de 7
(0,06%) com pioglitazona e 2 (0,02%) nos grupos controlo. Estudos epidemiológicos sugeriram
também um pequeno aumento do risco de cancro da bexiga em doentes diabéticos tratados com
pioglitazona, embora nem todos os estudos tenham identificado um aumento estatisticamente
significativo do risco.
Os fatores de risco do cancro da bexiga devem ser avaliados antes de iniciar o tratamento com
pioglitazona (os riscos incluem idade, história de tabagismo, exposição a alguns agentes ocupacionais
ou de quimioterapia, por ex. ciclofosfamida ou tratamento prévio com radiação na região pélvica).
Toda a hematúria macroscópica deve ser investigada antes de começar o tratamento com pioglitazona.
Os doentes devem ser aconselhados a consultar rapidamente o seu médico se desenvolverem
hematúria macroscópica ou outros sintomas, como disúria ou urgência em urinar, durante o
tratamento.
Monitorização da função hepática
Durante a experiência pós-comercialização foram notificados casos muito raros de disfunção
hepato-celular (ver secção 4.8). Recomenda-se assim, que os doentes tratados com pioglitazona façam
uma monitorização periódica das enzimas hepáticas. As enzimas hepáticas devem ser verificadas antes
do início da terapêutica com pioglitazona em todos os doentes. A terapêutica com pioglitazona não
deve ser iniciada em doentes com os níveis enzimáticos de base aumentados (ALT > 2,5 x o limite
superior normal) ou com qualquer evidência de doença hepática.
No seguimento do início da terapêutica com pioglitazona, recomenda-se que as enzimas hepáticas
sejam monitorizadas periodicamente de acordo com a avaliação clínica. Se os níveis de ALT
aumentarem para 3 x o limite superior do normal durante a terapêutica com pioglitazona, os níveis das
enzimas hepáticas devem ser reavaliados o mais depressa possível. Se os níveis de ALT
permanecerem > 3 x o limite superior normal, a terapêutica deve ser descontinuada. Se qualquer
doente desenvolver sintomas que sugiram disfunção hepática, os quais podem incluir náuseas
inexplicadas, vómitos, dor abdominal, fadiga, anorexia e/ou urina escura, as enzimas hepáticas devem
ser verificadas. A decisão de continuar ou não a terapêutica do doente com pioglitazona deve ser
guiada pela avaliação clínica resultante dos resultados laboratoriais. Se for observada icterícia, o
medicamento deve ser descontinuado.
Aumento de peso
Em ensaios clínicos com pioglitazona houve evidência de aumento de peso, dependente da dose, que
pode dever-se a uma acumulação de gordura e nalguns casos estar associado a retenção de fluidos.
Nalguns casos, o aumento de peso pode ser sintoma de insuficiência cardíaca, devendo por isso o peso
ser vigiado regularmente. Parte do tratamento da diabetes é um controlo da dieta. Os doentes devem
ser aconselhados a cumprir rigorosamente uma dieta com controlo calórico.
Hematologia
Durante o tratamento com pioglitazona verificou-se uma pequena redução na hemoglobina média (4%
de redução relativa) e no hematócrito (4,1% de redução relativa), consistente com hemodiluição.
Verificaram-se alterações semelhantes em doentes tratados com metformina (hemoglobina 3–4% e
6
hematócrito 3,6–4,1% de reduções relativas) e duma forma menos extensa nos doentes tratados com
sulfonilureia e insulina (hemoglobina 1–2% e hematócrito 1–3,2% de reduções relativas), em ensaios
comparativos e controlados, com pioglitazona.
Hipoglicemia
Como consequência de um aumento de sensibilidade à insulina, os doentes a tomarem pioglitazona em
terapêutica oral dupla ou tripla com uma sulfonilureia, ou em terapêutica oral dupla com insulina,
podem estar em risco de hipoglicemia relacionada com a dose e pode ser necessário reduzir a dose de
sulfonilureia ou de insulina.
Afeções oculares
Em relatórios de pós-comercialização, foram notificados novos casos ou agravamento de casos de
edema macular do diabético com diminuição da acuidade visual, com tiazolidinedionas, incluindo a
pioglitazona. Muitos destes doentes notificaram edema periférico concomitante. Não ficou claro se
existe ou não uma relação direta entre a pioglitazona e o edema macular, mas os prescritores devem
estar atentos à possibilidade da ocorrência de edema macular se os doentes notificarem perturbações
na acuidade visual; recomenda-se uma avaliação apropriada realizada por oftalmologista.
Outros
Numa análise efetuada às reações adversas notificadas de fraturas ósseas ocorridas em ensaios
clínicos, aleatorizados, controlados, duplamente cegos, em mais de 8.100 doentes com pioglitazona e
7.400 doentes com comparador em tratamento até 3,5 anos, observou-se um aumento da incidência de
fraturas ósseas nas mulheres.
Observaram-se fraturas em 2,6% de mulheres a tomarem pioglitazona, comparativamente com 1,7%
de mulheres tratadas com comparador. Não se observou um aumento nos índices de fraturas em
homens tratados com pioglitazona (1,3%) versus o comparador (1,5%).
A incidência de fraturas calculada foi de 1,9 fraturas por cada 100 doentes ano em mulheres tratadas
com pioglitazona e 1,1 fraturas por cada 100 doentes ano em mulheres tratadas com comparador. O
excesso de risco de fraturas observado para as mulheres a tomarem pioglitazona neste conjunto de
dados, é por isso de 0,8 fraturas por 100 doentes ano de utilização.
No estudo de 3,5 anos sobre risco cardiovascular, PROactive, 44/870 (5,1%; 1,0 fraturas por
100 doentes ano) de doentes do sexo feminino tratadas com pioglitazona tiveram fraturas,
comparativamente com 23/905 (2,5%; 0,5 fraturas por 100 doentes ano) de doentes do sexo feminino
tratadas com comparador. Não se observou um aumento das taxas de fraturas em homens tratados com
pioglitazona (1,7%) versus comparador (2,1%).
Alguns estudos epidemiológicos indicaram um elevado um risco de fratura semelhante em homens e
mulheres.
O risco de fraturas deve ser considerado no acompanhamento a longo prazo de doentes tratados com
pioglitazona (ver secção 4.8).
Como consequência da ação aumentada da insulina, o tratamento com pioglitazona em doentes com
síndroma de ovário poliquístico pode resultar no reaparecimento da ovulação. Estas doentes podem
estar em risco de engravidar. As doentes devem ser avisadas do risco de engravidar e se uma doente
pretender engravidar ou ficar grávida o tratamento deve ser descontinuado (ver secção 4.6).
A pioglitazona deverá ser utilizada com precaução durante a administração concomitante de inibidores
(p. ex. gemfibrozil) ou indutores (p. ex. rifampicina) do citocromo P450 2C8. O controlo glicémico
deverá ser cuidadosamente monitorizado. Deverá ser considerado o ajuste de dose de pioglitazona
dentro do regime posológico recomendado ou alterações ao tratamento da diabetes (ver secção 4.5).
7
Os comprimidos de Actos contêm lactose mono-hidratada e por isso não devem ser administrados a
doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou
malabsorção de glucose-galactose.
4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
Os estudos de interação demonstraram que a pioglitazona não possui efeitos relevantes quer sobre a
farmacocinética quer sobre a farmacodinâmica da digoxina, varfarina, femprocumom e metformina.
A administração conjunta de pioglitazona com as sulfonilureias não parece afetar a farmacocinética da
sulfonilureia. Os estudos efetuados no ser humano não sugerem indução do citocromo indutível
principal P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Os estudos in vitro não demonstraram uma inibição de qualquer
subtipo do citocromo P450. Não se preveem interações com substâncias metabolizadas por estas
enzimas, por exemplo contracetivos orais; ciclosporina; bloqueadores dos canais de cálcio e inibidores
da HMGCoA reductase.
A administração concomitante de pioglitazona com gemfibrozil (um inibidor do citocromo P450 2C8)
originou um aumento de 3 vezes na AUC da pioglitazona. Dado que existe um potencial aumento do
risco de acontecimentos adversos dose-dependentes, poderá ser necessária uma diminuição da dose de
pioglitazona quando gemfibrozil for administrado concomitantemente. Deverá ser considerada a
monitorização cuidadosa do controlo da glicemia (ver secção 4.4). A coadministração de pioglitazona
com rifampicina (um indutor do citocromo P450 2C8) originou uma diminuição de 54% na AUC da
pioglitazona. A dose de pioglitazona poderá ter que ser aumentada quando a rifampicina for
administrada concomitantemente. Deverá ser considerada uma monitorização cuidadosa do controlo
da glicemia (ver secção 4.4).
4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento
Gravidez
Não existem dados adequados em seres humanos que determinem a segurança da pioglitazona durante
a gravidez. Em estudos em animais com pioglitazona, ocorreram casos de diminuição do crescimento
fetal. Este efeito pode ser atribuído à ação da pioglitazona por diminuição da hiperinsulinemia materna
e à resistência aumentada à insulina que ocorre durante a gravidez, reduzindo assim a disponibilidade
dos substratos metabólicos para o crescimento fetal. A relevância deste tipo de mecanismo no ser
humano não está esclarecida, não devendo a pioglitazona ser utilizada na gravidez.
Amamentação
Demonstrou-se que a pioglitazona se encontra presente no leite de ratos fêmeas em fase de
aleitamento. Não se sabe se a pioglitazona é excretada no leite humano. A pioglitazona não deve, por
isso, ser administrada a mulheres que se encontram a amamentar.
Fertilidade
Nos estudos de fertilidade em animais não houve efeito no índice de ejaculação, fecundação ou na
fertilidade.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos de Actos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.
Contudo, os doentes que relataram distúrbios visuais devem ser cuidadosos quando conduzem ou
utilizam máquinas.
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4.8 Efeitos indesejáveis
Lista tabular de reações adversas
As reações adversas notificadas em número superior ao placebo ( ? 0,5%) e em mais do que um caso
isolado em doentes que receberam pioglitazona em estudos duplamente cegos estão listadas abaixo,
por termo preferencial MedDRA, por classe de sistemas de órgãos e frequência absoluta. As
frequências são definidas como: muito frequentes (? 1/10); frequentes (? 1/100 a < 1/10); pouco
frequentes (? 1/1.000 a ? 1/100); raros (? 1/10.000 a < 1/1.000); muito raros (? 1/10.000);
desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada classe de
sistemas de órgãos, as reações adversas são apresentadas por ordem de incidência decrescente seguida
de gravidade decrescente.
Reação
Adversa
Frequência das reações adversas da pioglitazona por tratamento
Mono-
terapia
Combinação
Com
metformina
Com
sulfonil-
ureia
Com
metformina
e sulfonil-
ureia
Com
insulina
Infeções e
infestações
infeção do aparelho
respiratório superior
frequentes frequentes frequentes frequentes frequentes
bronquite frequente s
sinusite pouco
frequentes
pouco
frequentes
pouco
frequentes
pouco
frequentes
pouco
frequentes
Neoplasias
benignas malignas
e não especificadas
(incl. quistos e
pólipos)
cancro da bexiga pouco
frequentes
pouco
frequentes
pouco
frequentes
pouco
frequentes
pouco
frequentes
Doenças do sangue
e do sistema
linfático
anemia frequentes
Doenças do sistema
imunitário
hipersensibilidade e
reações alérgicas 1
desconhecid
a
desconhecid
a
desconheci
da
desconhecid
a
desconheci
da
9
Reação
Adversa
Frequência das reações adversas da pioglitazona por tratamento
Mono-
terapia
Combinação
Com
metformina
Com
sulfonil-
ureia
Com
metformina
e sulfonil-
ureia
Com
insulina
Doenças do
metabolismo e da
nutrição
hipoglicemia pouco
frequentes
muito
frequentes
frequentes
aumento de apetite pouco
frequentes
Doenças do sistema
nervoso
hipoestesia frequentes frequentes frequentes frequentes frequentes
cefaleia frequentes pouco
frequentes
tontura frequentes
insónia pouco
frequentes
pouco
frequentes
pouco
frequentes
pouco
frequentes
pouco
frequentes
Afeções oculares
distúrbios visuais 2 frequentes frequentes pouco
frequentes
edema macular desconhecid
a
desconhecid
a
desconheci
da
desconhecid
a
desconheci
da
Afeções do ouvido
e do labirinto
vertigens pouco
frequentes
Cardiopatias
insuficiência
cardíaca 3
frequentes
Doenças
respiratórias,
torácicas e do
mediastino
dispneia frequentes
Doenças
gastrointestinais
flatulência pouco
frequentes
frequentes
Afeções dos tecidos
cutâneos e
subcutâneos
sudação pouco
frequentes
10
Reação
Adversa
Frequência das reações adversas da pioglitazona por tratamento
Mono-
terapia
Combinação
Com
metformina
Com
sulfonil-
ureia
Com
metformina
e sulfonil-
ureia
Com
insulina
Afeções
musculosqueléticas
e dos tecidos
conjuntivos
fratura óssea 4 frequentes frequentes frequentes frequentes frequentes
artralgia frequentes frequentes frequentes
lombalgia frequentes
Doenças renais e
urinárias
hematúria frequentes
glicosúria pouco
frequentes
proteinuria pouco
frequentes
Doenças dos órgãos
genitais e da mama
disfunção eréctil frequentes
Perturbações
gerais e alterações
no local de
administração
edema 5 muito
frequentes
fadiga pouco
frequentes
Exames
complementares de
diagnóstico
aumento de peso 6 frequentes frequentes frequentes frequentes frequentes
aumento da
creatinina
fosfoquinase
sanguínea
frequentes
desidrogenase
láctica aumentada
pouco
frequentes
alanina
aminotransferase
aumentada 7
desconhecid
a
desconhecid
a
desconheci
da
desconhecid
a
desconheci
da
Descrição das reações adversas assinaladas
1 Foram notificados casos de reações de hipersensibilidade em doentes tratados com pioglitazona após
a comercialização. Estas reações incluem anafilaxia, angioedema e urticária.
2 Foram notificadas afeções oculares principalmente no princípio do tratamento, relacionadas com
alterações na glicemia devido a alteração temporária na turgescência e no índice de refração do
cristalino tal como se verifica com outros agentes hipoglicemiantes.
11
3 Em ensaios clínicos controlados, a incidência de ocorrências de insuficiência cardíaca em doentes
tratados com pioglitazona foi a mesma que nos grupos de doentes tratados com placebo, metformina e
sulfonilureia, mas aumentou quando utilizada em terapêutica de combinação com insulina. Num
ensaio em doentes com doença macrovascular grave pré-existente, a incidência de insuficiência
cardíaca grave foi 1,6% mais elevada com pioglitazona do que com placebo, quando se adicionou a
terapêutica que incluía insulina. No entanto, isto não levou a um aumento da mortalidade neste estudo.
Neste estudo em doentes que receberam pioglitazona e insulina, foi observada uma maior percentagem
de doentes com insuficiência cardíaca nos doentes com idade ? 65 anos, em comparação com os de
idade inferior a 65 anos (9,7% em comparação com 4,0%). Em doentes a tomar insulina sem
pioglitazona, a incidência de insuficiência cardíaca foi de 8,2 \b nos doentes ? 65 anos, em comparação
a 4,0% em doentes com menos de 65 anos. Foi notificada insuficiência cardíaca com pioglitazona
comercializada, e mais frequentemente quando a pioglitazona foi utilizada em combinação com
insulina ou em doentes com história de insuficiência cardíaca (ver secção 4.4).
4 Foi efetuada uma análise dos efeitos adversos notificados de fraturas ósseas ocorridos em ensaios
clínicos, aleatorizados, controlados com comparador, duplamente cegos, em mais de 8.100 doentes
nos grupos tratados com pioglitazona e 7 400 doentes nos grupos tratados com comparador até
3,5 anos. Observou-se uma taxa de fraturas mais elevada em mulheres a tomarem pioglitazona (2,6%)
versus o comparador (1,7%). Não se observou um aumento das taxas de fraturas em homens tratados
com pioglitazona (1,3%) versus o comparador (1,5%). No estudo de 3,5 anos, PROactive, 44/870
(5,1%) de doentes do sexo feminino tratadas com pioglitazona tiveram fraturas, comparativamente
com 23/905 (2,5%) de doentes do sexo feminino tratadas com comparador. Não se observou um
aumento das taxas de fraturas em homens tratados com pioglitazona (1,7%) versus comparador
(2,1%). Após a comercialização, foram notificados casos de fraturas ósseas em doentes de ambos os
sexos, masculino e feminino (ver secção 4.4).
5 Foi notificado edema em 6–9% dos doentes tratados com pioglitazona durante um ano, em ensaios
clínicos controlados. As taxas de edema nos grupos comparadores (sulfonilureia, metformina) foram
2–5%. Os edemas notificados foram geralmente ligeiros a moderados e habitualmente não exigiram a
suspensão do tratamento.
6 Em ensaios clínicos controlados com comparador ativo, a média de aumento de peso com
pioglitazona administrada como monoterapia foi de 2-3 kg durante um ano. Isto é semelhante ao
verificado no grupo do comparador ativo, sulfonilureia. Em ensaios clínicos de combinação a
pioglitazona adicionada à metformina resultou numa média de aumento de peso de 1,5 kg, durante um
ano e adicionada à sulfonilureia de 2,8 kg. Nos grupos comparadores a adição de sulfonilureia à
metformina resultou numa média de aumento de peso de 1,3 kg e a adição de metformina à
sulfonilureia numa média de perda de peso de 1,0 kg.
7 Em ensaios clínicos com pioglitazona, a incidência de elevações da ALT três vezes superiores ao
limite máximo do normal foi igual ao placebo mas inferior ao verificado nos grupos comparadores
com metformina e com sulfonilureia. Os níveis médios de enzimas hepáticas diminuíram com o
tratamento com pioglitazona. Casos raros de elevação das enzimas hepáticas e disfunção hepatocelular
ocorreram pós-comercialização. Embora em casos muito raros tenham sido notificados resultados
fatais, não foi estabelecida uma relação causal.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma
vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos
profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema
nacional de notificação mencionado no Apêndice V .
4.9 Sobredosagem
Em estudos clínicos, houve doentes que tomaram doses mais elevadas de pioglitazona do que a dose
mais alta recomendada de 45 mg por dia. A dose mais alta notificada de 120 mg/dia durante quatro
dias, seguida por 180 mg/dia durante sete dias, não esteve associada a quaisquer sintomas.
12
Pode ocorrer hipoglicemia em combinação com as sulfonilureias ou insulina. Devem ser tomadas
medidas sintomáticas ou de suporte geral em caso de sobredosagem.
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos utilizados na diabetes. Hipoglicemiantes orais; excluindo
insulinas; Código ATC: A10BG03.
Os efeitos da pioglitazona podem ser mediados por uma redução da resistência à insulina. A
pioglitazona parece atuar através da ativação de recetores nucleares específicos (gama recetor ativado
pelo proliferador de peroxissoma) conduzindo a uma sensibilidade aumentada à insulina por parte das
células hepáticas, adiposas e do músculo-esquelético em animais. Foi demonstrado que o tratamento
com pioglitazona reduz a produção hepática de glicose e aumenta a eliminação periférica de glicose no
caso de resistência à insulina.
O controlo glicémico pós-prandial e em jejum melhora em doentes com diabetes mellitus tipo 2. O
controlo glicémico melhorado está associado a uma redução nas concentrações de insulina plasmática
pós-prandial e em jejum. Um ensaio clínico com pioglitazona versus gliclazida em monoterapia foi
alargado até dois anos, de modo a avaliar o tempo até à falência do tratamento (definido pelo
aparecimento de HbA 1c ? 8,0% após os primeiros seis meses de tratamento). A análise Kaplan-Meier
mostrou um menor período de tempo até à falência do tratamento em doentes tratados com gliclazida,
comparativamente com pioglitazona. Aos dois anos, o controlo da glicemia (definido como HbA 1c
? 8,0%) manteve-se em 69% dos doentes tratados com pioglitazona, comparativamente com 50% de
doentes tratados com gliclazida. Num ensaio clínico de terapêutica de combinação, com a duração de
dois anos em que se comparou a pioglitazona com a gliclazida como adjuvante da metformina, o
controlo da glicemia medido como alteração média do valor basal de HbA 1c, foi semelhante entre os
grupos de tratamento após um ano. A taxa de deterioração de HbA 1c durante o segundo ano foi menor
com pioglitazona do que com gliclazida.
Num ensaio controlado com placebo, doentes com controlo da glicemia inadequado apesar dum
período de otimização de três meses com insulina, foram aleatorizados para pioglitazona ou placebo
durante 12 meses. Os doentes a tomarem pioglitazona tiveram uma redução média da HbA 1c de 0,45%
comparativamente com os que continuaram a tomar unicamente insulina e uma redução na dose de
insulina no grupo tratado com pioglitazona.
A análise HOMA mostra que a pioglitazona melhora a função da célula beta, assim como aumenta a
sensibilidade à insulina. Ensaios clínicos de dois anos de duração demonstraram a manutenção deste
efeito.
Em ensaios clínicos de um ano de duração, a pioglitazona provocou de modo consistente, uma redução
estatisticamente significativa na relação albumina/creatinina comparativamente com o valor basal.
O efeito de pioglitazona (45 mg monoterapia vs. placebo) foi avaliado num pequeno estudo de
18 semanas em diabéticos tipo 2. À pioglitazona foi associada um aumento de peso significativo. A
gordura visceral diminuiu significativamente, enquanto a gordura extra-abdominal aumentou.
Alterações similares na distribuição da gordura corporal com pioglitazona foram acompanhadas de
uma melhoria de sensibilidade para a insulina. Na maioria dos ensaios clínicos, foram observadas
reduções do total de triglicéridos no plasma e de ácidos gordos livres e aumento nos níveis de
colesterol HDL quando comparadas com placebo, com um aumento pequeno, mas não clinicamente
significativo dos níveis de colesterol LDL.
Em ensaios clínicos até dois anos de duração, a pioglitazona reduziu os triglicéridos e os ácidos
gordos livres totais no plasma e aumentou os níveis de colesterol HDL, comparativamente ao placebo,
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metformina ou gliclazida. A pioglitazona não provocou aumentos estatisticamente significativos nos
níveis de colesterol LDL, comparativamente ao placebo, enquanto se observaram reduções com
metformina e gliclazida. Num ensaio de 20 semanas, a pioglitazona, para além de reduzir os
triglicéridos em jejum, reduziu a hipertrigliceridemia pós-prandial através dum efeito quer sobre os
triglicéridos absorvidos quer sobre os triglicéridos sintetizados hepaticamente. Estes efeitos foram
independentes dos efeitos da pioglitazona sobre a glicemia e foram do ponto de vista estatístico,
significativamente diferentes da glibenclamida.
No ensaio cardiovascular PROactive, 5.238 doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença
macrovascular grave pré-existente foram aleatorizados para pioglitazona ou placebo em adição a
terapêutica antidiabética e cardiovascular existente durante 3,5 anos. A população do estudo tinha uma
média de 62 anos; a duração média da diabetes era 9,5 anos. Aproximadamente um terço dos doentes
estavam a receber insulina em combinação com metformina e/ou uma sulfonilureia. A fim de serem
doentes elegíveis tinham que ter uma ou mais das seguintes condições: enfarte do miocárdio, acidente
vascular cerebral, intervenção cardíaca percutânea ou enxerto com bypass arterial coronário, síndrome
coronário agudo, doença arterial coronária ou doença arterial obstrutiva periférica. Quase metade dos
doentes tinham tido anteriormente um enfarte do miocárdio e aproximadamente 20% tinham tido um
acidente vascular cerebral. Aproximadamente metade da população do ensaio tinha, pelo menos, duas
histórias cardiovasculares como critério de entrada. Quase todos os indivíduos (95%) estavam a
receber medicação cardiovascular (beta bloqueadores, inibidores de enzima conversora de
angiotensina (iECA), antagonistas da angiotensina II, bloqueadores do canal de cálcio, nitratos,
diuréticos, ácido acetilsalicílico, estatinas, fibratos).
Apesar do ensaio ter falhado no que diz respeito ao objetivo primário, que era o conjunto de
mortalidade por qualquer causa, enfarte de miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral, síndrome
coronário agudo, amputação major dos membros inferiores, revascularização coronária e
revascularização dos membros inferiores, os resultados sugerem que não existem preocupações
cardiovasculares a longo prazo, no que diz respeito ao uso de pioglitazona. No entanto, aumentaram as
incidências de edema, aumento de peso e insuficiência cardíaca. Não se observou aumento na
mortalidade devido a insuficiência cardíaca.
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos
estudos com Actos em todos os subgrupos da população pediátrica da diabetes mellitus tipo 2 (ver
secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
5.2 Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Após administração oral, a pioglitazona é rapidamente absorvida, e o pico das concentrações
plasmáticas da pioglitazona inalterada é geralmente obtido 2 horas após administração. Foram
observados aumentos proporcionais da concentração plasmática com doses entre 2 e 60 mg. O estado
de equilíbrio é atingido após 4 a 7 dias. A dosagem repetida não resulta em acumulação do composto
ou metabolitos. A absorção não é influenciada pela ingestão de alimentos. A biodisponibilidade
absoluta é superior a 80%.
Distribuição
O volume de distribuição estimado em seres humanos é de 0,25 l/kg.
A pioglitazona e todos os seus metabolitos ativos estão extensamente ligados às proteínas plasmáticas
(> 99%).
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Biotransformação
A pioglitazona sofre uma extensa metabolização no fígado por hidroxilação dos grupos
metilenoalifáticos. Esta metabolização faz-se predominantemente através do citocromo P450 2C8
embora outras isoformas possam estar envolvidas em menor grau. Três dos seis metabolitos
identificados são ativos (M-II, M-III e M-IV). Quando a atividade, concentrações e ligação às
proteínas são tomadas em consideração, a pioglitazona e o metabolito M-III contribuem igualmente
para a eficácia. Nesta base, a contribuição do M-IV para a eficácia é aproximadamente três vezes a da
pioglitazona, enquanto a eficácia relativa do M-II é mínima.
Os estudos in vitro não demonstraram qualquer evidência de inibição por parte da pioglitazona de
qualquer subtipo do citocromo P450. Não há qualquer indução das principais isoenzimas indutíveis do
P450 no ser humano, 1A, 2C8/9 e 3A4.
Os estudos de interação demonstraram que a pioglitazona não tem nenhum efeito relevante quer na
farmacocinética quer na farmacodinâmica da digoxina, varfarina, femprocumom e metformina. A
administração concomitante de pioglitazona com gemfibrozil (um inibidor do citocromo P450 2C8) ou
com rifampicina (um indutor do citocromo P450 2C8) originou o aumento ou a diminuição,
respetivamente, das concentrações de pioglitazona no plasma (ver secção 4.5).
Eliminação
Após administração oral de pioglitazona marcada radioactivamente no ser humano, esta foi recuperada
principalmente nas fezes (55%) e, em menor quantidade, na urina (45%). Nos animais, apenas é
possível detetar uma pequena quantidade de pioglitazona inalterada quer na urina quer nas fezes. A
semivida média de eliminação plasmática da pioglitazona inalterada no ser humano é de 5 a 6 horas e
para o respetivo total de metabolitos ativos 16 a 23 horas.
Idosos
A farmacocinética no estado de equilíbrio é semelhante nos doentes com 65 anos ou mais de idade e
nos indivíduos jovens.
Compromisso Renal
Em doentes com compromisso renal, as concentrações plasmáticas de pioglitazona e dos respetivos
metabolitos são mais baixas do que as observadas nos indivíduos com função renal normal, mas a
depuração oral do fármaco original é semelhante. Deste modo, a concentração de pioglitazona livre
(não ligada) mantém-se inalterada.
Compromisso Hepático
A concentração plasmática total de pioglitazona mantém-se inalterada, mas com um volume de
distribuição aumentado. A depuração intrínseca é, portanto, reduzida, associada a uma fração superior
de pioglitazona não ligada.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Em estudos toxicológicos, a expansão do volume plasmático com hemodiluição, anemia e hipertrofia
cardíaca excêntrica reversível foi consistentemente aparente após doses repetidas em ratinhos, ratos,
cães e macacos. Além disso, observou-se um aumento da deposição e infiltração de gordura. Estes
resultados foram observados em várias espécies em concentrações plasmáticas ? a 4 vezes a exposição
clínica. A restrição do crescimento fetal foi aparente em estudos em animais com pioglitazona. Este
facto foi atribuído à ação da pioglitazona ao diminuir a hiperinsulinémia materna e ao aumento da
resistência à insulina que ocorre durante a gravidez, reduzindo assim a disponibilidade dos substratos
metabólicos no crescimento fetal.
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A pioglitazona não teve potencial genotóxico num número exaustivo de ensaios de genotoxicidade in
vitro e in vivo . Parece ter havido uma incidência superior de hiperplasia (machos e fêmeas) e tumores
(machos) do epitélio da bexiga em ratos tratados com pioglitazona durante um período máximo de
2 anos.
A formação e presença de cálculos renais com subsequente irritação e hiperplasia foi documentada
como sendo o mecanismo de base para a resposta tumorigénica observada no rato macho. Um estudo
mecanicista de 24 meses em ratos machos demonstrou que a administração de pioglitazona resultou
num aumento da incidência de alterações hiperplásicas na bexiga. A acidificação da dieta diminuiu
significativamente a incidência de tumores, mas não a eliminou. A presença de microcristais
exacerbou a resposta hiperplásica, não tendo sido, contudo, considerada a causa primária das
alterações hiperplásicas. A relevância para o ser humano destes resultados tumorigénicos no rato
macho não pode ser excluída.
Não se verificou qualquer resposta tumorigénica em ratinhos de ambos os sexos. Não foi observada
hiperplasia da bexiga em cães ou macacos tratados com pioglitazona durante um período máximo de
12 meses.
Num modelo animal com polipose adenomatosa familiar (FAP), o tratamento com outras duas
tiazolidinedionas, aumentou a multiplicidade de tumores no cólon. Desconhece-se a relevância destes
achados.
Avaliação do risco ambiental (ARA)
Não é esperado nenhum impacto ambiental do uso clínico da pioglitazona.
6.1 Lista dos excipientes
Carmelose cálcica
Hidroxipropilcelulose
Lactose mono-hidratada
Estearato de magnésio.
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3 Prazo de validade
3 anos.
6.4 Precauções especiais de conservação
O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Blisters de alumínio/alumínio, embalagens de 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 112 e 196 comprimidos.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6 Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais para a eliminação.
16
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 24
17489 Greifswald
Alemanha
EU/1/00/150/001
EU/1/00/150/002
EU/1/00/150/003
EU/1/00/150/004
EU/1/00/150/005
EU/1/00/150/006
EU/1/00/150/007
EU/1/00/150/008
EU/1/00/150/009
EU/1/00/150/010
EU/1/00/150/011
EU/1/00/150/012
EU/1/00/150/013
EU/1/00/150/014
EU/1/00/150/015
EU/1/00/150/016
EU/1/00/150/017
EU/1/00/150/018
EU/1/00/150/019
EU/1/00/150/020
EU/1/00/150/021
EU/1/00/150/022
EU/1/00/150/023
EU/1/00/150/024
EU/1/00/150/025
EU/1/00/150/026
EU/1/00/150/027
EU/1/00/150/028
EU/1/00/150/029
EU/1/00/150/030
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 13/10/2000
Data da última renovação: 31/08/2010
Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência
Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu /.
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ANEXO II
A. FABRICANTES RESPONSÁVEIS PELA LIBERTAÇÃO
DO LOTE
B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO
FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO
C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA
AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
D. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À
UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ DO MEDICAMENTO
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A. FABRICANTES RESPONSÁVEIS PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
Nome e endereço dos fabricantes responsáveis pela libertação do lote
Takeda Ireland Limited
Bray Business Park
Kilruddery
County Wicklow
Irlanda
Lilly S.A.
Avda de la Industria 30
28108 Alcobendas (Madrid)
Espanha
Cheplapharm Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 23-24
17489 Greifswald
Alemanha
O folheto informativo que acompanha o medicamento tem de mencionar o nome e endereço do
fabricante responsável pela libertação do lote em causa.
B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E
UTILIZAÇÃO
Medicamento sujeito a receita médica.
C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO
NO MERCADO
? Relatórios periódicos de segurança (RPS)
Os requisitos para a apresentação de RPS para este medicamento estão estabelecidos na lista Europeia
de datas de referência (lista EURD), tal como previsto nos termos do n.º 7 do artigo 107.º-C da
Diretiva 2001/83/CE e quaisquer atualizações subsequentes publicadas no portal europeu de
medicamentos.
D. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ
DO MEDICAMENTO
? Plano de gestão do risco (PGR)
O Titular da AIM deve efetuar as atividades e as intervenções de farmacovigilância requeridas e
detalhadas no PGR apresentado no Módulo 1.8.2. da autorização de introdução no mercado, e
quaisquer atualizações subsequentes do PGR que sejam acordadas.
Deve ser apresentado um PGR atualizado:
? A pedido da Agência Europeia de Medicamentos
? Sempre que o sistema de gestão do risco for modificado, especialmente como resultado da
receção de nova informação que possa levar a alterações significativas no perfil benefício-risco
ou como resultado de ter sido atingido um objetivo importante (farmacovigilância ou
minimização do risco).
19
ANEXO III
ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO
20
A. ROTULAGEM
21
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
EMBALAGEM
Adicionar ao Carrinho
Produtos 
Como Funciona?
A minha conta 
