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ANEXO I

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1. NOME DO MEDICAMENTO

ADROVANCE 70 mg/2 .800 UI comprimidos
ADROVAN CE 70 mg/5 .600 UI comprimidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

ADROVANCE 70 mg/2.800 UI comprimidos
Cada comprimido contém 70 mg de ácido alendrónico (na forma de sódio tri -hidratado ) e
70 microgramas (2 .800 UI) de colecalciferol (vitamina D 3).

Excipientes com efeito conhecido
Cada comprimido contém 62 mg de lactose (na forma de lactose anidra ) e 8 mg de sacarose.

ADROVANCE 70 mg/5.600 UI comprimidos
Cada comprimido contém 70 mg de ácido alendrónico ( na forma de sódio tri -hidratado ) e
140 microgramas (5.600 UI) de colecalciferol (vitamina D 3).

Excipientes com efeito conhecido
Cada comprimido contém 63 mg de lactose (na forma de lactose anidra) e 16 mg de sacarose.

Lista completa de excipientes, ver s ecção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido

ADROVANCE 70 mg/2.800 UI comprimidos
Comprimidos brancos a esbranquiçados, em forma de cápsula modificada , c om a gravação do
contorno da imagem de um osso numa face e “710” na outra.

ADROVANCE 70 mg/5.600 UI comprimidos
Comprimidos brancos a esbranquiçados, em forma de retângulo modificado, com a gravação do
tra.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

ADROVANCE está indicado no tratamento da osteoporose pós menopáusica em mulheres em risco de
insuficiência em vitamina D. Reduz o risco de ocorrência de fraturas vertebrais e da anca.

4.2 Posolo gia e modo de administração

Posologia

A dose recomendada é de um comprimido uma vez por semana.

As doentes devem ser instruídas para que, caso não tomem uma dose de ADROVANCE , deverão
no mesmo dia, mas devem voltar ao esquema habitual de um comprimido uma vez por semana, no dia
que foi anteriormente escolhido.

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Na osteoporose, devido à natureza da doença, o ADROVANCE está indicado para tratamento
prolongado. Não f
bifosfonatos. A necessidade da continuação do tratamento deve ser reavaliada periodicamente de
acordo com os benefícios e potenciais riscos de ADROVANCE em cada doente individualmente,
particularmente após 5 ou mais anos de utilização.

As doentes deverão tomar um suplemento de cálcio, caso o aporte da alimentação seja inadequado (ver
secção 4.4). Deve considerar -se uma toma adicional de vitamina D de acordo com a avaliação de cada
caso individual, tomando em consideração o aporte de vitamina D resultante da toma de suplementos
alimentares e vitamínicos.

ADROVANCE 70 mg/2.800 UI comprimidos
Não foi estudada a equivalência do aporte de 2 .800 UI semanais de vitamina D 3 do ADROVANCE
com a posologia diária de 400 UI de vitamina D.

ADROVANCE 70 mg/5.600 UI comprimidos
Não foi estudada a equivalência do aporte de 5. 600 UI semanais de vitamina D 3 do ADROVANCE
com a posologia diária de 800 UI de vitamina D.

Idos os
Em estudos clínicos, não se observaram diferenças relacionadas com a idade, nos perfis de eficácia ou
de segurança do alendronato. Consequentemente, não são necessários ajustes da dose nas doentes
idosas.

Compromisso renal
ADROVANCE não está recomendado nas doentes com compromisso r enal com uma clearance da
creatinina inferior a 35 ml/min, devido a falta de experiência clínica. Não é necessário qualquer ajuste
da dose para doentes com uma clearance da creatinina superior a 35 ml/min.

População pediátrica
A segurança e eficácia de AD ROVANCE em crianças com menos de 18 anos de idade não foram
estabelecidas. Este medicamento não deve ser utilizado em crianças com menos de 18 anos de idade
uma vez que não existem dados disponíveis para a associação ácido alendrónico/colecalciferol. Os
da dos atualmente disponíveis para o ácido alendrónico na população pediátrica encontram -se descritos
na secção 5.1 .

Modo de administração

Via oral.

Para permitir uma absorção adequada do alendronato:

ADROVANCE tem que ser tomado só com água (não mineral) , pelo menos 30 minutos antes da
ingestão dos primeiros alimentos, bebidas ou medicamentos do dia (incluindo antiácidos, suplementos
de cálcio e vitaminas). Outras bebidas (incluindo águas minerais), alimentos e alguns medicamentos
podem reduzir a absorção do alendronato (ver secção 4.5 e secção 4.8).

As seguintes instruções devem ser rigorosamente seguidas de forma a minimizar o risco de irritação
esofágica e de reações adversas relacionadas (ver secção 4.4):

• ADROVANCE deve ser engolido com um copo cheio de água (pelo menos 200 ml), só após o
levantar de manhã.

• As doentes apenas devem engolir o ADROVANCE inteiro. As doentes não devem partir ou
mastigar o comprimido nem deixar que este se dissolva na boca, devido ao potencial de
ulceração orofaríngea.

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• As doentes não devem deitar -se durante pelo menos 30 minutos após a toma de ADROVANCE
e até à ingestão da primeira refeição do dia .

• ADROVANCE não deve ser tomado ao deitar nem antes de levantar.

4.3 Contraindicações

- Hipersensibilidade às substâncias ativa s ou a qualquer um dos excipientes mencionados na
secção 6.1

- Anomalias do esófago e outros fatores que atrasem o esvaziamento esofágico, tais como
estenose ou acalasia.

- Incapacidade de manter a posição vertical ou sentada durante pelo menos 30 minutos.

- Hipocalcemia.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Alendronato

Reações adversas do trato gastrointestinal superior
O alendronato pode causar irritação local da mucosa gastrointestinal superior. Devido a um potencial
agravamento de doen ça subjacente, deve administrar -se alendronato com precaução em doentes com
patologia ativa da porção superior do trato gastrointestinal, tais como disfagia, doença esofágica,
gastrite, duodenite, úlceras ou com história recente (no ano anterior) de doença gastrointestinal major
tal como úlcera péptica, ou hemorragia gastrointestinal ativa ou cirurgia da porção superior do trato
gastrointestinal com exceção de piloroplastia (ver secção 4.3). Em doentes com esófago de Barrett
diagnosticado, os médicos devem considerar os benefícios e os potenciais riscos do alendronato
individualmente para cada doente.

Têm sido notificadas reações esofágicas (por vezes graves e a requerer hospitalização), tais como
esofagite, úlceras esofágicas e erosões esofágicas, rarament e seguidas por estenose esofágica, em
doentes a tomar alendronato. Os médicos devem, portanto, estar atentos a quaisquer sinais ou sintomas
de uma possível reação esofágica, devendo recomendar -se às doentes que interrompam o alendronato
e procurem cuidados médicos, no caso de desenvolverem sintomas de irritação esofágica, tais como
disfagia, dor ao engolir ou dor retrosternal ou início de azia ou o agravamento desta (ver secção 4.8).

O risco de reações adversas esofágicas graves parece ser maior em doentes que não tomam
adequadamente o alendronato e/ou que continuam a tomar alendronato após o desenvolvimento de
sintomas sugestivos de irritação esofágica. É muito importante que as instruções completas de
utilização sejam prestadas, e sejam compreendidas pela s doentes (ver secção 4.2). As doentes devem
ser informadas de que o risco de desenvolverem problemas esofágicos pode aumentar, caso não
cumpram estas instruções.

Embora não tenha sido observado um aumento de risco nos ensaios clínicos de grande dimensão
alendronato, têm sido relatados (pós comercialização) casos raros de úlceras gástricas e duodenais,
algumas das quais foram graves e com complicações (ver secção 4.8).

Osteonecrose do maxilar
Foi notificada osteonecrose do maxilar, geralmente associad a a extração dentária e/ou infeção local
(incluindo osteomielite), em doentes com cancro a ser tratados com regimes terapêuticos que incluíam
principalmente bifosfonatos administrados por via intravenosa. A maioria destes doentes estava
também em tratament o com quimioterapia e corticosteroides. Foi também notificada osteonecrose do
maxilar em doentes com osteoporose tratados com bifosfonatos por via oral.

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Os seguintes fatores de risco devem ser considerados ao avaliar o risco individual de desenvolver
oste onecrose do maxilar:
• potência do bifosfonato (maior para o ácido zoledrónico), via de administração (ver atrás) e
dose cumulativa
• cancro, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, inibidores de angiogénese, hábitos
tabágicos
• antecedentes de doença den tária, higiene oral insuficiente, doença periodontal, procedimentos
dentários invasivos e dentaduras mal ajustadas

Deverá considerar -se a realização de um exame dentário com odontologia preventiva apropriada
previamente ao tratamento com bifosfonatos por via oral em doentes com má saúde oral.

Durante o tratamento, estes doentes deverão evitar, se possível, procedimentos dentários invasivos.
Em doentes que desenvolvam osteonecrose do maxilar durante o tratam ento com bifosfonatos, a
cirurgia dentária poderá exacerbar a situação. Caso seja necessário tratamento dentário, não há dados
disponíveis sugestivos de que a interrupção do tratamento com bifosfonatos reduza o risco de
osteonecrose do maxilar. O plano ter apêutico de cada doente deverá ser executado com base na
avaliação clínica do médico e de acordo com a avaliação benefício -risco individual.

Durante o tratamento com bifosfonatos todos os doentes devem ser encorajados a manter uma boa
higiene oral, a fazer verificações dentárias de rotina e a notificar qualquer sintoma oral tais como
mobilidade dentária, dor ou inchaço.

Osteonecrose do canal auditivo externo
Têm sido notificados casos de osteonecrose do canal auditivo externo com bifosfonatos,
principalmente em associação com terapêutica a longo prazo. Os possíveis fatores de risco para a
osteonecrose do canal auditivo externo incluem a utilização de esteroides e quimioterapia e/ou fatores
de risco locais como infeção ou trauma. A possibilidade de osteonecrose do canal auditivo externo
deve ser considera da em doentes em tratamento com bifosfonatos e que apresentem sintomas do
ouvido como dor ou corrimento, incluindo infeções crónicas do ouvido.

Dor musculosquelética
Foi notificada dor óssea, articular e/ou muscular em doentes a tomar bifosfonatos. Na exp eriência pós
comercialização, estes sintomas raramente foram graves e/ou incapacitantes (ver secção 4.8). O tempo
para o aparecimento dos primeiros sintomas variou entre um dia e vários meses após o início do
tratamento. A maioria das doentes teve um alívi o dos sintomas após interrupção do tratamento. Um
subgrupo teve uma recorrência dos sintomas quando voltou a tomar o mesmo medicamento ou outro
bifosfonato.

Fraturas atípicas do fémur
Foram notificadas fraturas femorais subtrocantéricas e diafisárias atíp icas com o tratamento com
bifosfonatos , principalmente em doentes a receber tratamento prolongado para a osteoporose. Estas
fraturas transversas ou oblíquas curtas podem ocorrer em qualquer local ao longo do fémur , desde
imediatamente abaixo do pequeno tro cânter até imediatamente acima da zona supracondiliana . Essas
fraturas ocorrem após um traumatismo ligeiro, ou sem traumatismo, e alguns doentes sentem dor na
coxa ou virilha , muitas vezes associadas às características imagiológicas de fraturas de fadiga,
semanas ou meses antes de apresentarem uma fratura femoral completa . As fraturas são muitas vezes
bilaterais ; portanto o fémur contra lateral deve ser observado em doentes tratados com bifosfonatos
que tenham sofrido uma fratura do eixo femoral . Também foi notificada cicatrização deficiente destas
fraturas . Deve ser considerada a descontinuação da terapêutica com bifosfonatos em doentes com
suspeita de uma fratura atípica do fémur na sequência da avaliação do doente, com base numa
avaliação risco/benefício individual .
Durante o tratamento com b ifosfonatos os doentes devem ser aconselhados a notificar qualquer dor na
coxa, anca ou virilha e qualquer doente que apresente estes sintomas deve ser avaliado relativamente a
uma fratura do fémur incompleta.

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Comprom isso renal
ADROVANCE não está recomendado para doentes com compromisso renal com uma clearance da
creatinina inferior a 35 ml/min (ver secção 4.2).

Metabolismo mineral e ósseo
Dever -se-ão ter em consideração outras causas da osteoporose, para além da insu ficiência estrogénica
e do envelhecimento.

A hipocalcemia deve ser corrigida antes de iniciar a terapêutica com ADROVANCE (ver secção 4.3).
Outras perturbações que afetam o metabolismo dos sais minerais (como por exemplo, carência de
vitamina D e hipopara tiroidismo) deverão também ser eficazmente tratadas antes de iniciar o
tratamento com este medicamento . O teor de vitamina D do ADROVANCE não é adequado para
correção da carência de vitamina D. Em doentes com estas perturbações deverão ser monitorizados o
cálcio sérico e os sintomas de hipocalcemia durante a terapêutica com ADROVANCE .

Devido aos efeitos positivos do alendronato no aumento da mineralização do osso, podem ocorrer
diminuições no cálcio e fosfato séricos especialmente em doentes a tomar glucoc orticoides, nos quais
a absorção de cálcio pode estar diminuída. Estas diminuições são geralmente pequenas e
assintomáticas. Contudo, existiram relatos raros de hipocalcemia sintomática, que foram
ocasionalmente graves e que ocorreram geralmente em doentes com predisposição para esta situação
(por exemplo, hipoparatiroidismo, carência de vitamina D e com má absorção de cálcio) (ver secção


Colecalciferol
A vitamina D 3 pode aumentar a hipercalcemia e/ou a hipercalciúria quando administrada a doentes
com patologia associada a produção exagerada e desregulada de calcitriol (por ex., leucemia, linfoma,
sarcoidose). Nestas doentes, deverão ser monitorizados os níveis de cálcio na urina e cálcio sérico.

As doentes com má absorção podem não absorver a vitam ina D 3 de forma adequada.

Excipientes
Este medicamento contém lactose e sacarose. As doentes com problemas hereditários raros de
intolerância à frutose, galactose, carência total de lactase, com má absorção de glucose -galactose ou
com insuficiência em sac arase -isomaltase, não devem tomar este medicamento.

Este medicamento contém menos do que 1 mmol de sódio (23 mg) por comprimido ou seja, é

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Alendronato
Quando tom ados ao mesmo tempo, é provável que os alimentos e bebidas (incluindo água mineral e
gaseificada), suplementos de cálcio, antiácidos e outros medicamentos de administração oral
interfiram na absorção do alendronato. Por isso, as doentes deverão esperar, pe lo menos 30 minutos
após a ingestão de alendronato, para poderem tomar outra medicação por via oral (ver secções 4.2 e
5.2).

Uma vez que a utilização de Anti -Inflamatórios Não Esteroides (AINEs) está associada a irritação
precaução durante a utilização concomitante com o alendronato.

Colecalciferol
O olestra, os óleos minerais, o orlistato e os sequestrantes dos ácidos biliares (por ex., colestiramina,
colestipol) podem impedir a absorção de vitamina D. Os anticonvulsivant es, a cimetidina e as tiazidas
podem aumentar o catabolismo da vitamina D. Pode considerar -se em cada caso, individualmente
analisado, a administração de outros suplementos de vitamina D.

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4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

O ADROVANCE está indicado apenas em mulheres pós menopáusicas, por isso não deve ser
utilizado durante a gravidez ou em mulheres a amamentar.

Gravidez
A quantidade de dados sobre a utilização de alendronato em mulheres grávidas , é limitada ou
inexistente . Os estudos em animais rev elaram toxicidade reprodutiva . O alendronato administrado
durante a gravidez, em ratos, provocou distocia relacionada com hipocalcemia (ver secção 5.3).
Estudos em animais demonstraram hipercalcemia e toxicidade reprodutiva com doses elevadas de
vitamina D (ver secção 5.3). ADROVANCE não deve ser utilizado durante a gravidez.

Amamentação
Desconhece -se se o alendronato/metabolitos são excretados no leite humano. Não pode ser excluído
qualquer risco para os recém -nascidos/lactentes. O colecalciferol e alguns dos seus metabolitos ativos
passam para o leite materno. ADROVANCE não deve ser utilizado durante a amamentação.

Fertilidade
Os bifosfonatos estão incorporados na matriz óssea, da qual são gradualmente libertados durante um
período de anos. A quantidade de bifosfonatos incorporados no osso adulto, e consequentemente, a
quantidade disponível para ser libertada de volta para a circulação sistémica, está diretamente
relacionada com a dose e duração da utilização do bifosfonato (ver secção 5.2). Não há dados sobre
risco fetal nos humanos. No entanto, existe um risco teórico de efeitos prejudiciais no feto,
predominantemente esqueléticos, se uma mulher engravidar após completar o curso da terapêutica
com bifosfonatos. O impacto das variáveis no risco tais como o tempo entre a suspensão da terapêutica
com bifosfonatos e a conceção, o bifosfonato específico utilizado e a via de administração (intravenosa
versus oral) não foi estudado.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de ADROVANCE sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou
desprezáveis. Os doentes podem apresentar algumas reações adversas (por exemplo visão turva,
tonturas e dor grave nos ossos, músculos ou articulações (ver secção 4.8)) que poderão in fluenciar a
capacidade de conduzir e utilizar máquinas .

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança
As reações adversas mais frequentemente notificadas são as do trato gastrointestinal superior incluindo
dor abdominal, dispepsia, úlcera esofá 1 %).

Lista tabelada de reações adversas
Foram notificadas as seguintes reações adversas durante os estudos clínicos e/ou na utilização pós
comercialização do alendronato.

Não se identificaram r eações adversas adicionais para a associação de alendronato e colecalciferol.

As frequências são definidas como: muito frequentes (? 1/10), frequentes (? 1/100 , < 1/10), pouco
frequentes (? 1/1 .000 , < 1/100), raros (? 1/10.000 , < 1/1 .000), muito raros (< 1/10.000) .

Classes de sistemas de
órgãos
Frequência Reações adversas
Doenças do sistema
imunitário
Raros reações de hipersensibilidade incluindo urticária e
angioedema
Doenças do metabolismo
e da nutrição
Raros hipocalcemia sintomática, normalmente em
associação com condições predisponentes para esta
situação §

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Doenças do sistema
nervoso
Frequentes cefaleia, tonturas †
Pouco frequentes disgeusia †
Afeções oculares Pouco frequentes inflamação dos olhos (uveíte, esclerite ou episclerite)
Afeções do ouvi do e do
labirinto
Frequentes vertigens †
Muito raros osteonecrose do canal auditivo externo (reação
adversa de classe aos bifosfonatos)
Doenças
gastrointestinais

Frequentes dor abdominal, dispepsia, obstipação, diarreia,
flatulência, úlcera esofágica*, disfagia*, distensão
abdominal, regurgitação ácida
Pouco frequentes náuseas, vómitos, gastrite, esofagite*, erosões
esofágicas*, melena †
Raros estenose esofágica*, ulceração orofaríngea*, PUHs
(perfurações, úlceras, hemorragias) da porção
superior do t rato gastrointestinal §
Afeções dos tecidos
cutâneos e subcutâneos
Frequentes alopecia †, prurido †
Pouco frequentes exantema, eritema
Raros exantema com fotossensibilidade, reações cutâneas
graves incluindo síndrome de Stevens -Johnson e
necrólise epidér ‡
Afeções
musculosqueléticas e do
tecido conjuntivo
Muito frequentes dor musculosquelética (osso, músculo ou
articulação) por vezes grave †§
Frequentes tumefação articular †
Raros osteonecrose do maxilar ‡§, fraturas femorais
subtrocantéricas e diafisárias atípicas (reação adversa
da classe dos bifosfonatos)
Perturbações gerais e
alterações no local de
administração
Frequentes astenia †, edema periférico †
Pouco frequentes sintomas transitórios semelhantes a uma resposta de
fase aguda (mialgi a, mal -estar geral e raramente
febre), habitualmente em associação com o início do
tratamento † §Ver secção 4.4 †Nos Ensaios Clínicos a frequência foi idêntica no grupo de tratamento e no grupo do placebo.
*Ver secções 4.2 e 4.4 ‡Esta reação adversa foi id entificada através da vigilância pós -comercialização. A frequência rara foi estimada
com base nos ensaios clínicos relevantes

Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é
vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício -risco do medicamento. Pede -se aos
profissionais de saúde que notifique m quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema
nacional de notificação mencionado no Apêndice V .

4.9 Sobredosagem

Alendronato
Sint omas
Podem resultar da sobredosagem por via oral: hipocalcemia, hipofosfatemia e reações adversas da
porçã
úlcera.

Tratamento
Não se dispõe de informação específica sobre o tratamento da sobredosagem com alendronato. Em
caso de sobredosagem com ADROVANCE , deverã
adsorventes do alendronato. Devido ao risco de irritação esofágica, não deve ser induzido o vómito e a
doente deve manter -se na posição vertical.

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Colecalciferol
Não foi documentada toxicidade da vitamina D dura nte a terapêutica crónica em adultos, geralmente
saudáveis, em doses inferiores a 10.000 UI/dia. Num estudo clínico com adultos saudáveis, uma dose
diária de 4 .000 UI de vitamina D 3 administrada num período até cinco meses, não foi associada a
hipercalciúr

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Fármacos para o tratamento de doenças ósseas, Bifosfonatos, associações,
Código ATC: M05BB03

Mecanismo de ação

Alendronato
O alendronato s ódico é um bifosfonato que inibe a reabsorção óssea osteoclástica, sem afetar
diretamente a formação óssea. Estudos pré clínicos demonstraram a localização preferencial do
alendronato nos locais de reabsorção ativa. A atividade dos osteoclastos é inibida, mas a sua
mobilização ou capacidade de ligação não são afetadas. O osso formado durante o tratamento com
alendronato é de qualidade normal.

Colecalciferol (vitamina D 3)
A vitamina D 3 é produzida na pele por conversão do 7 -dihidrocolesterol em vitamina D 3 por ação de
luz ultravioleta. Na ausência de exposição adequada à luz solar, a vitamina D 3 é um nutriente essencial
da dieta. A vitamina D 3 é convertida em 25 -hidroxivitamina D 3 no fígado, e armazenada até ser
necessária. A conversão em hormona ativa mobil izadora de cálcio, 1,25 -dihidroxivitamina D 3
(calcitriol) no rim, é estreitamente regulada. A principal ação da 1,25 -dihidroxivitamina D 3 é o
aumento da absorção intestinal de cálcio e de fosfato, assim como a regulação do cálcio sérico, da
excreção renal de cálcio e de fosfato e formação e reabsorção ósseas.

A vitamina D 3 é necessária para a formação normal do osso. Desenvolve -se insuficiência em vitamina
D quando são inadequadas, quer a exposição à luz solar, quer a dieta. A insuficiência está associada ao
balanço negativo de cálcio, a perda óssea, e ao aumento do risco de fratura óssea. Em casos graves, a
deficiência resulta em hiperparatiroidismo secundário, hipofosfatemia, fraqueza muscular proximal e
osteomalacia, com aumento adicional do risco de que das e de fraturas em indivíduos com osteoporose.
A administração suplementar de Vitamina D reduz estes riscos e a suas consequências.

A osteoporose é definida como uma densidade mineral óssea (DMO) na coluna ou na anca de 2,5
desvios padrão (DP) abaixo do valor médio de uma população jovem normal, ou como prévia fratura
de fragilidade, independentemente da DMO.

Eficácia e segurança clínicas

Estudos com ADROVANCE
O efeito da dose mais baixa de ADROVANCE (70 mg de alendronato/2 .800 UI de vitamina D 3) no
estádio de vitamina D foi demonstrado num estudo multinacional de 15 semanas, que envolveu 682
mulheres pós -menopáusicas com osteoporose (valor inicial de 25 -hidroxivitamina D sérica: média,
56 nmol/l [22,3 ng/ml]; intervalo, 22,5 -225 nmol/l [9 -90 ng/ml]). A s doentes receberam a dose mais
baixa (70 mg/2 .800 UI) de ADROVANCE (n=350) ou 70 mg de FOSAMAX (alendronato) (n=332)
uma vez por semana; foi proibida a utilização de outros suplementos de vitamina D. Após 15 semanas
de tratamento, a média dos valores de 2 5-hidroxivitamina D sérica foi significativamente mais elevada
(26 %) no grupo do ADROVANCE (70 mg/2 .800 UI) (56 nmol/l [23 ng/ml]) que no grupo do
alendronato em monoterapia (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). A percentagem de doentes com insuficiência de
vitamina D (25 -hidroxivitamina D sérica < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) foi significativamente reduzida
em 62,5 % com ADROVANCE (70 mg/2 .800 UI) vs. alendronato em monoterapia (respetivamente,

10
12 % vs 32 %), até à semana 15. A percentagem de doentes com carência de vit amina D (25 -
hidroxivitamina D sérica < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) foi significativamente reduzida em 92 % com
ADROVANCE (70 mg/2 .800 UI) vs. alendronato em monoterapia (respetivamente, 1 % vs 13 %).
Neste estudo, os valores médios iniciais de 25 -hidroxivitam ina D sérica em doentes com insuficiência
de vitamina D (25 -hidroxivitamina D, 22,5 a 37,5 nmol/l [9 a < 15 ng/ml]) aumentaram de 30 nmol/l
(12,1 ng/ml) para 40 nmol/l (15,9 ng/ml) até à semana 15, no grupo do ADROVANCE
(70 mg/2 .800 UI) (n=75) e diminuíram do valor inicial de 30 nmol/l (12,0 ng/ml) para 26 nmol/l
(10,4 ng/ml) até à semana 15, no grupo do alendronato em monoterapia (n=70). Não houve diferenças
nos valores médios do cálcio e do fosfato séricos, ou no cálcio na urina às 24 horas entre os grupo s de
tratamento.

Foi demonstrad o o efeito da dose mais baixa d e ADROVANCE (70 mg de alendronato/2.800 UI de
vitamina D 3) mais uma dose adicional de 2.800 UI de vitamina D 3 num total de 5.600 UI (a quantidade
de vitamina D 3 da dose mais alta de ADROVANCE) uma vez por semana, numa extensão de 24
semanas de um estudo, que envolveu 619 mulheres pós menopáusicas com osteoporose. As doentes
no grupo da vitamina D 3 2.800 receberam ADROVANCE (70 mg/2.800 UI) (n=299) e as doentes no
grupo da vitamina D3 5.600 receb eram ADROVANCE (70 mg/2.800 UI) mais uma dose adicional de
2.800 UI de vitamina D 3 (n=309) uma vez por semana; foram permitidos suplementos adicionais de
vitamina D. Após 24 semanas de tratamento , a média dos valores de 25 -hidroxivitamina D sérica foi
sign ificativamente mais elevada no grupo da vitamina D3 5.600 (69 nmol/l [27,6 ng/ml]) do que no
grupo da vitamina D 3 2.800 (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). A percentagem de doentes com insuficiência de
vitamina D foi de 5,4 % no grupo da vitamina D 3 2.800 vs. 3,2 % no grupo da vitamina D3 5.600 ao
longo da extensão de 24 semanas. A percentagem de doentes com carência de vitamina D foi de 0,3 %
no grupo da vitamina D 3 2.800 vs. zero no grupo da vitamina D3 5.600. Não houve diferenças nos
valores médios do cálcio e do fosfato séricos, ou no cálcio na urina às 24 horas entre os grupos de
tratamento. A percentagem de doentes com hipercalciúria no fim da extensão de 24 semanas não foi
estatisticamente diferente entre os grupos de tratamento.

Estudos com alendronato
Foi de monstrada a equivalência terapêutica da dose semanal de alendronato 70 mg (n=519) e da dose
de 10 mg por dia de alendronato (n=370) num estudo multicêntrico, com duração de um ano, em
mulheres pós -menopáusicas com osteoporose. Os aumentos médios em relação aos valores iniciais da
DMO da coluna lombar, ao fim do primeiro ano, foram de 5,1 % (IC 95 %: 4,8; 5,4 %) no grupo a
tomar 70 mg uma vez por semana e de 5,4 % (IC 95 %: 5,0; 5,8 %) no grupo a tomar 10 mg diários.
Nos grupos a tomar 70 mg semanais e 10 mg diários, os aumentos médios da DMO foram,
respetivamente, de 2,3 % e de 2,9 % no colo do fémur e de 2,9 % e de 3,1 % na totalidade da anca. Os
dois grupos de tratamento foram também semelhantes no que respeita aos aumentos da DMO noutros
locais do esquele to.

Os efeitos de alendronato na massa óssea e na incidência de fraturas em mulheres pós menopáusicas
foram examinados em dois estudos iniciais sobre eficácia de conceção semelhante (n=994), bem como
no estudo “Fracture Intervention Trial” (FIT: n=6.459).

Nos estudos iniciais sobre eficácia, os aumentos médios da DMO com 10 mg por dia de alendronato,
ao fim de três anos, foram, respetivamente, de 8,8 %, 5,9 % e 7,8 %, na coluna, colo do fémur e
trocânter, em relação ao placebo. A DMO corporal total também aumentou significativamente. Houve
uma diminuição de 48 % (3,2 % para o alendronato vs 6,2 % para o placebo) na proporção de doentes
tratadas com alendronato, que tiveram uma ou mais fraturas vertebrais, em relação às que receberam
placebo. Na extensão de dois anos destes estudos, a DMO na coluna e no trocânter continuou a
aumentar e a DMO no colo do fémur e na totalidade do corpo manteve -se.

O ensaio clínico FIT consistiu em dois estudos, controlados com placebo, utilizando alendronato
diariamente (5 mg diários durante dois anos e 10 mg diários durante um ano ou durante mais dois
anos):

• FIT 1: Um estudo de três anos, em 2.027 doentes, que tinham já, pelo menos, uma fratura
(compressão) vertebral. Neste estudo o alendronato diário reduziu a incidência de ? 1 nova

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fratura vertebral, em cerca de 47 % (7,9 % para o alendronato vs. 15,0 % para o placebo).
Adicionalmente, foi observada uma redução estatisticamente significativa na incidência das
fraturas da anca (1,1 % vs. 2,2 %, uma redução de 51 %).

• FIT 2: Um estudo de quatro anos, em 4.432 doentes com baixa massa óssea mas sem fratura
vertebral inicial. Neste estudo, foi observada uma diferença significativa na análise do subgrupo
de mulheres osteoporóticas (37 % da população global que corresponde à ante rior definição de
osteoporose) na incidência das fraturas da anca (1,0 % para o alendronato vs. 2,2 % para o
placebo, uma redução de 56 %) e na incidência de ? 1 fratura vertebral (2,9 % vs. 5,8 %, uma
redução de 50 %).

Resultados dos testes laboratoriais
Foram observadas, em estudos clínicos, diminuições transitóri as, ligeiras e assintomáticas do cálcio e
do fosfato séricos em aproximadamente 18 % e 10 %, respetivamente, das doentes a tomar 10 mg/dia
de alendronato versus aproximadamente 12 % e 3 % das que receberam placebo. Contudo, as
incidências das diminuições do cálcio sérico para valores < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) e do fosfato sérico
para valores ? 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) foram semelhantes em ambos os grupos de tratamento.

População pediátrica
O alendro nato de sódio foi estudado num pequeno número de doentes com idade inferior a 18 anos
com osteogénese imperfeita. Os resultados são insuficientes para suportar a sua utilização na
população pediátrica com osteogénese imperfeita.

5.2 Propriedades farmacoci néticas

Alendronato

Absorção
Relativamente a uma dose intravenosa de referência, a biodisponibilidade oral média do alendronato,
nas mulheres, foi de 0,64 % para doses entre 5 e 70 mg, quando administradas após jejum noturno e
duas horas antes de um pequ eno -almoço padronizado. Quando o alendronato foi administrado uma
hora ou meia hora antes do pequeno -almoço padronizado, a biodisponibilidade diminuiu igualmente
para valores estimados de 0,46% e 0,39%. Nos estudos de osteoporose, o alendronato foi eficaz
quando administrado pelo menos 30 minutos antes da primeira refeição ou bebida do dia.

O componente alendronato no comprimido da associação medicamentosa ADROVANCE
(70 mg/2 .800 UI) e ADROVANCE (70 mg/5.600 UI) é bioequivalente ao alendronato do comprimido
de 70 mg.

A biodisponibilidade revelou -se insignificante, quer o alendronato tenha sido administrado com o
pequeno -almoço padronizado, quer até duas horas após esta refeição. A administração concomitante
de alendronato com café ou sumo de laranja reduziu -lhe a biodisponibilidade em aproximadamente
60 %.

Em indivíduos saudáveis, a prednisona por via oral (20 mg três vezes por dia, durante cinco dias), não
aumen to médio que variou entre 20 % e 44 %).

Distribuição
Estudos em ratos mostram que o alendronato se distribui transitoriamente pelos tecidos moles, após a
administração intravenosa de 1 mg/kg, mas depois é rapidamente redistribuído para o osso ou
excretado na urina. O volume de distribuição médio no estado estacionário, exclusivo do osso, é de
pelo menos 28 litros, no ser humano. As concentrações do alendronato no plasma, após administração
ratorial (< 5 ng/ml). A ligação às
proteínas plasmáticas no homem é de aproximadamente 78 %.

12
Biotransformação
Não existem evidências de que o alendronato seja metabolizado, nos animais ou nos seres humanos.

Eliminação
Após a administração de uma dose úni 14C] -alendronato, cerca de 50 % da
radioatividade foi excretada na urina, em 72 horas, e pouca ou nenhuma radioatividade foi detetada
nas fezes. Após a administração de uma dose única intravenosa de 10 mg de alendronato, a sua
depuração ml/min e a depuração sistémica não excedeu 200 ml/min. As concentrações
plasmáticas desceram mais de 95 %, em seis horas, após administração intravenosa. A semivida
terminal, no ser humano, está estimada como excedendo 10 anos, refletindo a libertação do
alendronato, a partir do esqueleto. O alendronato não é excretado através dos sistemas de transporte
acídico ou alcalino do rim no rato, não se prevendo assim que, no ser humano, interfira na excreção de
outros medicamentos, através desses s istemas.

Colecalciferol

Absorção
Em indivíduos adultos saudáveis (homens e mulheres) após a administração de ADROVANCE
70 mg/2.800 UI comprimidos após jejum noturno e duas horas antes de uma refeição padrão, a área
média sob a curva concentração sérica -tempo (AUC 0-120 h ) para a vitamina D 3 (não ajustada para
valores endógenos de vitamina D 3) foi de 296,4 ng -h/ml. A concentração sérica máxima média (C max )
de vitamina D 3 foi de 5,9 ng/ml e a mediana do tempo para a concentração sérica máxima (T max ) foi de
12 horas. A biodisponibilidade de 2.800 UI de vitamina D 3 do ADROVANCE é semelhante à de
2.800 UI de vitamina D 3 administrada em monoterapia.

Em indivíduos adultos saudáveis (homens e mulheres) , após a administração de ADROVANCE
70 mg/5.600 UI ap ós jejum n oturno e duas horas antes de uma refeição padrão, a área média sob a
curva concentração -sérica -tempo (AUC 0-80 h ) para a vitamina D 3 (não ajustada para valores endógenos
de vitamina D 3) foi de 490,2 ng -h/ml. A concentração sérica máxima média (C max ) de vita mina D 3 foi
de 12,2 ng/ml e a mediana do tempo para a concentração sérica máxima (T max ) foi de 10,6 horas. A
biodisponibilidade de 5.600 UI de vitamina D 3 do ADROVANCE é semelhante à de 5.600 UI de
vitamina D 3 administrada em monoterapia.

Distribuição
Apó 3 entra na corrente sanguínea como parte dos quilomícrons. A vitamina
D3 é rapidamente distribuída principalmente para o fígado, onde é metabolizada em 25 -
hidroxivitamina D 3, a principal forma de armazenamento. Menores quantidades são distribuídas para
os tecidos adiposo e muscular, sendo armazenados como vitamina D 3 nestes locais, para serem mais
tarde libertados para a circulação. A vitamina D 3 circulante liga -se à proteína de ligação da vitamina
D.

Biotransformação
A vitamina D 3 é rapidamente metabolizada por hidroxilação no fígado em 25 -hidroxivitamina D 3, e
subsequentemente metabolizada no rim em 1,25 -dihidroxivitamina D 3, que representa a sua forma
biologicamente ativa. Antes da eliminação ocorre ainda outra hidroxilação. Uma pequena percentagem
de vitamina D 3 sofre glucoronidação antes da eliminação.

Eliminação
Quando se administrou vitamina D 3 radioativa a indivíduos saudáveis, a excreção urinária média de
radioatividade após 48 horas foi de 2,4 %, e a excreção fecal média de radioatividade após 4 dias foi
de 4,9 %. Em ambos os casos, a radioatividade foi excretada quase exclusivamente na forma de
metabolitos do fármaco original. A semivida média da vitamina D 3 no soro após a administração de
uma dose oral de ADROVANCE (70 mg/2.800 UI) é de, aproximadamente, 24 horas.

Compromisso renal
Os estudos pré clínicos mostram que o alendronato não depositado no osso é rapidamente excretado
na urina. Não se encontrou evidência de saturação da captação óssea após medicação crónica com

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doses intravenosas cumulativas até 35 mg/kg, em animais. Embora não haja informação clínica
disponível, é provável que, tal como nos animais, a eliminação do alendronato por via renal esteja
diminuída em doentes com insuficiência renal. Por isso, poderá es perar -se uma acumulação algo maior
de alendronato nos ossos, em doentes insuficientes renais (ver secção 4.2).

5.3 Dados de segurança pré clínica

Não foram realizados estudos não -clínicos com a associação de alendronato e colecalciferol.

Alendronato
Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais
de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogénico.
Os estudos em ratos demonstraram que o tratamento com alen dronato durante a gravidez, estava
associado a distocia nas progenitoras durante o parto, a qual estava relacionada com hipocalcemia. Em
estudos, demonstrou -se o aumento da incidência de ossificação fetal incompleta em ratos aos quais
foram administradas d oses elevadas. É desconhecida a relevância para o ser humano.

Colecalciferol
Em doses muito acima do intervalo terapêutico, foi observada toxicidade reprodutiva nos estudos em
animais.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Celulose mi crocristalina (E460)
Lactose anidra
Triglicéridos de cadeia média
Gelatina
Croscarmelose sódica
Sacarose
Di óxido de sílica coloidal
Estearato de magnésio (E572)
Butil -hidroxitolueno (E321)
Amido modificado (milho)
Silicato de sódio e alumínio (E554)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

18 meses.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no blister de origem para proteger da humidade e da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

ADROVANCE 70 mg/2.800 UI comprimidos
Blisters de alumínio/alumínio em embalagens exteriores contendo 2, 4, 6 ou 12 comprimidos.

ADROVANCE 70 mg/5.600 UI comprimidos
Bl isters de alumínio/alumínio em embalagens exteriores contendo 2, 4 ou 12 comprimidos.

14

É possível que não sejam comercializada s todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.V. Organon
Kloosterstraat 6
5349 AB Oss
Países Baixos

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO N O MERCADO

ADROVANCE 70 mg/2.800 UI comprimidos
EU/1 /06/364/ 001 – 2 comprimidos
EU/1 /06/364/ 002 – 4 comprimidos
EU/1 /06/364/ 003 – 6 comprimidos
EU/1 /06/364/ 004 – 12 comprimidos

ADROVANCE 70 mg/5.600 UI comprimidos
EU/1 /06/364/006 – 2 comprimidos
EU/1/06/3 64/007 – 4 comprimidos
EU/1/06/364/008 – 12 comprimidos

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 4 de janeiro de 2007
Data da última renovação:


10. DATA DA RE VISÃO DO TEXTO

Está disponível i nformação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência
Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu .

15























ANEXO II

A. FABRICANTE(S) RESPONSÁVEL(VEIS) PELA
LIBERTAÇÃO DO LOTE

B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO
FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO

C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA
AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

D. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À
UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ DO ME DICAMENTO

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A. FABRICANTE(S) RESPONSÁVEL(VEIS) PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE

Nome e endereço do(s) fabricante(s) responsável(eis) pela libertação do lote

Merck Sharp & Dohme BV
Waarderweg 39
2031 BN, Haarlem
Países Baixos


B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO

Medicamento sujeito a receita médica.


C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO

• Relatórios periódicos de segurança (RPS)

Os requisitos para a apresenta ção de RPS para este medicamento estão estabelecidos na lista Europeia
de datas de referência (lista EURD), tal como previsto nos termos do n.º 7 do artigo 107.º C da
Diretiva 2001/83/CE e quaisquer atualizações subsequentes publicadas no portal europeu de
medicamentos.


D. CONDIÇÕES OU RESTRIÇ
DO MEDICAMENTO

• Plano de gestão do isco (PGR)

O Titular da AIM deve efetuar as atividades e as intervenções de farmacovigilância requeridas e
detalhadas no PGR apresentado no Módulo 1.8.2 da autorização de intro dução no mercado, e
quaisquer atualizações subsequentes do PGR acordadas .

Deve ser apresentado um PGR atualizado :
• A pedido da Agência Europeia de Medicamentos
• Sempre que o sistema de gestão do risco for modificado, especialmente como resultado da
receção de nova informação que possa levar a alterações significativas no perfil benefício -risco
ou como resultado de ter sido atingido um objetivo importante (farmacovigilância ou
minimização de risco) .

17























ANEXO III

ROTULAGEM E FOLHETO INF ORMATIVO

18























A. ROTULAGEM

19
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
CARTONAGEM – ADROVANCE 70 mg/2. 800 UI