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ANEXO I
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
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Axura 10 mg c omprimidos revestidos por pelíc ula
Axura 5 mg+10 mg+15 mg+20 mg c omprimidos revestidos por pelíc ula
Axura 20 mg c omprimidos revestidos por pe lí c u la
Axura 10 mg c omprimidos revestidos por pelíc ula
Cada c omprimido revestido por pelíc ula c ontém 10 mg de c loridrato de memantina, equivalente a
8,31 mg de memantina.
Axura 5 mg+10 mg+15 mg+20 mg c omprimidos revestidos por pelíc ula
Cada c omprimido revestido por pelíc ula c ontém 5 mg de c loridrato de memantina, equivalente a
4,15 mg de memantina.
Cada c omprimido revestido por pelíc ula c ontém 10 mg de c loridrato de memantina, equivalente a
8,31 mg de memantina.
Cada c omprimido revestido por pelíc ula c ontém 15 mg de c loridrato de memantina, equivalente a
12,46 mg de memantina.
Cada c omprimido revestido por pelíc ula c ontém 20 mg de c loridrato de memantina, equivalente a
16,62 mg de memantina.
Axura 20 mg c omprimidos revestidos por pelíc ula
Cada c omprimido revestido por pelíc ula c ontém 20 mg de c loridrato de memantina equivalente a
16,62 mg de memantina.
Lis ta c ompleta de exc ipientes , ver s ec ção 6. 1.
Comprimido revestido por pelíc ula.
Axur a 10 mg c omprimidos revestidos por pelíc ula
Comprimidos revestidos por pelíc ula, amarelos a amarelos esbranquiçados, oblongos, c om linha de
quebra c entral e c om a gravação 1-0 num lado e “M M” no outro.
O c omprimido revestido por pelíc ula pode ser dividido em doses ig u ais .
Axura 5 mg+10 mg+15 mg+20 mg c omprimidos revestidos por pelíc ula
Os c omprimidos revestidos por pelíc ula de 5 mg são c omprimidos revestidos por pelíc ula, branc os
a esbranquiçados, oblongos, c om a impressão “5” de um lado e “MEM” no outro.
Os c omprimidos revestidos por pelíc ula de 10 mg são c omprimidos revestidos por pelíc ula,
amarelos a amarelos esbranquiçados, oblongos, c om linha de quebra c entral e c om a gravação “1- 0”
num lado e “M M” no outro. O c omprimido pode ser dividido em metades ig u ais .
Os c omprimidos revestidos por pelíc ula de 15 mg são c omprimidos revestidos por pelíc ula, laranja
ac inzentados, oblongos, c om a impressão “15” de um lado e “MEM” no outro.
Os c omprimidos revestidos por pelíc ula de 20 mg são c omprimidos revestidos por p elí c u la,
vermelhos c laros a vermelhos ac inzentados, oblongos, c om a impressão “20” de um lado e “MEM”
no outro.
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Axura 20 mg c omprimidos revestidos por pelíc ula
Comprimidos revestidos por pelíc ula,vermelhos c laros a vermelhos ac inzentados, oblongos, c om a
impressão “20” de um lado e “MEM” no outro.
4.1 I ndicaçõe s te rapêuticas
Tratamento de doentes c om doença de Alzheimer moderada a grave.
4.2 Posologia e modo de administração
O tratamento deve ser inic iado e supervisionado por um médic o c om experiênc ia no diagnóstic o e
tratamento da demênc ia de Alzheimer.
Posologia
A terapêutic a s ó deve ser inic iada se estiver disponível um prestador de c uidados para monitorizar
regularmente a toma do medic amento pelo doente. O diagnóstic o deve s er realizado de ac ordo c om
as diretrizes atuais . A tolerabilidade e a dos agem da memantina devem s er reavaliadas regularmente,
preferenc ialmente 3 meses após o iníc io do tratamento. Após este período, o benefíc io c línic o da
memantina e a tolerabilida de do doente ao tratamento devem ser reavaliados regularmente de ac ordo
c om as normas orientadoras c línic as atuais. O tratamento de manutenção pode prolongar -s e
enquanto existir benefíc io terapêutic o e tolerabilidade ao tratamento c om memantina por parte do
doente. A interrupção da terapêutic a c om memantina deve ser c onsiderada quando deixar de existir
evidênc ia do efeito trapêutic o ou se o doente não tolerar o tratamento.
Axura 10 mg c omprimidos revestidos por pelíc ula
Adultos
Titulação da dose
A dose di ária máxima é de 20 mg por dia. De forma a reduzir o risc o de efeitos indesejáveis, a dose
de manutenção é atingida através do aumento gradual de 5 mg por semana ao longo das primeiras
3 semanas, segundo o método seguinte:
Semana 1 (dia 1 -7):
O doente deve tomar metade de um c omprimido revestido por pelíc ula de 10 mg (5 mg) por dia
durante 7 d ias .
Semana 2 (dia 8 -14):
O doente deve tomar um c omprimido revestido por pelíc ula de 10 mg (10 mg) por dia durante
7 d ias .
Semana 3 (15 -21):
O doente deve tomar um c omprimido revestido por pelíc ula de 10 mg e mais meio (15 mg) por dia
durante 7 d ias .
Semana 4 e s eguintes :
O doente deve tomar dois c omprimidos revestidos por pelíc ula de 10 mg (20 mg) por dia.
Dos e de manutenção
A dos e de manutenção rec omendada é de 20 mg por dia.
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Idosos
Com base nos estudos c línic os, a dose rec omendada para doentes de idade superior a 65 anos é de
20 mg por dia (dois c omprimidos de 10 mg, uma vez por dia) tal c omo desc rito anteriormente.
Axura 5 mg+10 mg+15 mg+20 mg c omprimidos revestidos por pelíc ula
Adultos
Titulação da dose
A dos e inic ial rec omendada é de 5 mg por dia, sendo aumentada gradualmente durante as primeiras
4 semanas de tratamento, atingindo a dose de manutenção rec omendada, segundo o método
seguinte:
Semana 1 (dia 1 -7):
O doente deve tomar 1 c omprimido revestido por pelíc ula de 5 mg por dia (branc o a esbranquiçado,
oblongo) durante 7 d ias .
Semana 2 (dia 8 -14):
O doente deve tomar 1 c omprimido revestido por pelíc ula de 10 mg por dia (amarelo a amarelo
esbranquiçado, oblongo) durante 7 d ias .
Semana 3 (dia 15 -21):
O doente deve tomar 1 c omprimido revestido por pelíc ula de 15 mg por dia (laranja ac inzentado,
oblongo) durante 7 d ias .
Semana 4 e s eguintes :
O doente deve tomar 1 c omprimido revestido por pelíc ula de 20 mg por dia (vermelho ac inzentado,
oblongo) durante 7 d ias .
Dos e de manutenção
A dose de manutenção rec omendada é de 20 mg por dia.
Idosos
Com base nos estudos c línic os, a dose rec omendada para doentes de idade superior a 65 anos é de
20 mg por dia (20 mg, uma vez por dia), tal c omo desc rito anteriormente.
Axura 20 mg c omprimidos revestidos por pelíc ula
Adultos
Titulação da dose
A dos e diária máxima é de 20 mg por dia. De forma a reduzir o risc o de efeitos indesejáveis, a dose
de manutenção é atingida atrav és do aumento gradual de 5 mg por semana ao longo das primeiras 3
semanas, segundo o método seguinte. Para o aumento gradual da dose, estão disponíveis outras
dosagens.
Semana 1 (dia 1 -7):
O doente deve tomar 1 c omprimido revestido por pelíc ula de 5 mg por dia durante 7 d ias .
Semana 2 (dia 8 -14):
O doente deve tomar 1 c omprimido revestido por pelíc ula de 10 mg por dia durante 7 d ias .
Semana 3 (dia 15 -21):
O doente deve tomar 1 c omprimido revestido por pelíc ula de 15 mg por dia durante 7 d ias .
Semana 4 e seguintes:
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O doente deve tomar 1 c omprimido revestido por pelíc ula de20 mg por dia.
Dos e de manutenção
A dose de manutenção rec omendada é de 20 mg por dia.
Idosos
Com base nos estudos c línic os, a dose rec omendada para doentes de idade superior a 65 anos é de
20 mg por dia tal c omo desc rito anteriormente.
Compromisso renal
Em doentes c om a função renal ligeiramente alterada (depuração da c reatinina 50 -80 ml/min) não é
nec essário ajuste de dose. Em doentes c om c ompromissso renal moderado (depuração da cr eatinina
de 30-49 ml/min), a dos e diária deverá s er reduzida para 10 mg por dia. Se bem tolerada após, pelo
menos 7 dias de tratamento, a dos e deverá s er aumentada até 20 mg/dia de ac ordo c om o esquema
de titulação padrão. Em doentes c om c ompromisso renal grave (depuração da c reatinina
5-29 ml/min) a dos e diária deverá s er 10 mg por dia.
Compromisso hepático
Em doentes c om c ompromissso hepátic o ligeiro a moderado (Child-Pugh A e Ch ild-Pugh B) não há
nec essidade de ajuste de dose. Não estão disponíveis dados de utilização de memantina em doentes
c om c ompromisso hepátic o grave. Não é rec omendada a administração de Axura em doentes c om
c ompromisso hepátic o grave.
População pediátrica
A s egurança e efic ác ia de Axura em c rianças c om menos de 18 anos de idade não foram ainda
es tabelec idas .
Não existem dados disponíveis.
Modo de administração
Axura deve ser administrado uma vez por dia e tomado à mesma hora todos os dias. Os
c omprimidos revestidos por pelíc ula podem ser tomados c om ou sem alimentos.
4.3 Contrai ndicaçõe s
Hipersensibilidade à substânc ia ativa ou a qualquer um dos exc ipientes menc ionados na sec ção 6.1.
4.4 Adve rtências e pre cauçõe s e s pe ciais de utilização
É rec omendada prec aução em doentes c om epilepsia, c om antec edentes de episódios c onvulsivos
ou c om fatores predisponentes para epilepsia.
A utilização c onc omitante de antagonistas do rec etor N- metil -D-as partato (NMDA), tais c omo a
amantadina, c etamina ou o dextrometorfano, deverá s er evitada. Es tas s ubs tânc ias atuam no mesmo
s is tema rec etor que a memantina e, por es s a razão, as reações advers as [princ ipalmente relac ionadas
c om o sistema nervoso c entral (SNC)] poderão s er mais frequentes ou mais ac entuadas (ver
também a s ec ção 4. 5).
Alguns fatores que podem elevar o pH da urina (ver 5.2 “Elimina ção”) requererão uma
monitorização c uidadosa do doente. Estes fatores inc luem mudanças drástic as na dieta, por exemplo
uma mudança de dieta c arnívora para vegetariana ou a toma em grande quantidade de produtos
gás tric os tampão c om efeito alc alinizante. Par a além disso, o pH da urina pode ser elevado por
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episódios de ac idose tubular renal (ATR) ou infeções graves das vias urinárias provoc adas por
bac térias Proteus.
Na maioria dos estudos c línic os, foram exc luídos de partic ipar os doentes c om enfarte do
m io c árdio rec ente, insufic iênc ia c ardíac a c ongestiva desc ompensada (NYHA III -IV) ou c om
hipertensão não c ontrolada. Consequentemente, os dados disponíveis são limitados e os doentes
nestas c ondições devem ser supervisionados c uidadosamente.
Es te medic amento c ontém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por c omprimido, ou seja, é
pratic amente “is ento de s ódio”.
4.5 Inte raçõe s me dicame ntosas e outras formas de inte ração
Devido aos efeitos farmac ológic os e ao mec anismo de ação da memantina, poderão oc orrer as
seguint es interações :
• O modo de ação sugere que os efeitos da L -dopa, dos agonistas dopaminérgic os e dos
antic olinérgic os poderão ser amplific ados pelo tratamento c onc omitante c om antagonistas
NMDA, c omo a memantina. Os efeitos de barbitúric os e neuroléptic os poderão ser reduzidos.
A administração c onc omitante de memantina e dos agentes antiespasmódic os, dantroleno ou
bac lofeno, pode alterar os efeitos destes medic amentos, podendo s er nec es s ário um ajus te da
dose.
• A utilização c onc omitante de memantina e amantadi na deverá ser evitada, devido ao risc o de
psic ose farmac otóxic a. Ambas as substânc ias são antagonistas do NMDA , quimic amente
relac ionados . A mes ma rec omendação poderá aplic ar -s e para a c etamina e o dextrometorfano
(ver também s ec ção 4.4). Existe um relatório de c aso c línic o public ado de um possível risc o
da c ombinação da memantina c om fenitoína.
• Outras substânc ias ativas, c omo a c imetidina, ranitidina, proc aínamida, quinidina, quinina e
nic otina, que utilizam o mes mo s is tema de trans porte renal de c atiões que a amantadina,
também poderão interagir c om a memantina, c onduzindo a um risc o potenc ial de aumento dos
s eus níveis séric os.
• É possível que haja uma redução dos níveis séric os da hidroc lorotiazida (HCT), quando esta,
ou qualquer c ombinação c ontendo hidroc lorotiazida, são administradas c onc omitantemente
com memantina.
• No âmbito da experiênc ia pós -c omerc ialização foram notific ados c asos isolados de aumento
do quoc iente normalizado internac ional (INR) em doentes tratados c onc omitantemente c om
varfarina. Embora não tenha s ido c omprovada a exis tênc ia de uma relação c aus al, ac ons elha-
se uma monitorização rigorosa do tempo de protrombina ou do INR em doentes a tomar
s imultaneamente antic oagulantes orais .
Em estudos farmac oc inétic os (PK) de dose únic a realizados em sujeitos jovens e saudáveis, não se
observou qualquer interação relevante substânc ia ativa/ substânc ia ativa da memantina c om
gliburide/metformina ou c om o donepezilo.
Num estudo c línic o em indivíduos jovens e saudáveis não se observou qualquer efeito relevante da
memantina na farmac oc inétic a da galantamina.
A memantina não inibiu as CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, a flavina monoxigenase, epóxido
hidrolas e ou a s ulfatação in vitro .
4.6 Fertilidade, g ravide z e ale itame nto
Gravidez
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Não existem dados c línic os sobre administração de memantina a grávidas. Estudos em animais,
indic am potenc ialidade para a redução do c resc imento intrauterino a níveis de exposição idêntic os ou
ligeiramente superiores aos níveis humanos (ver s ec ção 5.3). O risc o potenc ial para o ser humano é
desc onhec ido. A memantina não deve ser utilizada durante a gravidez, a menos que seja
abs olutamente nec es s ária.
Amamentação
Não s e s abe s e a memantina é exc retada no leite humano, embora, tendo em c onsideração a lipofilia
da substânc ia, seja provável que es ta exc reção pos s a oc orrer. Mulheres que tomem memantina não
devem amamentar.
F er t ilid ad e
Não foram observados efeitos adversos derivados do uso da memantina em estudos não c línic os de
fertilidade mas c ulina e feminina.
4.7 Efeitos so bre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Normalmente, a doença de Alzheimer moderada a grave provoc a perturbações na c apac idade de
c onduzir e utilizar máquinas . Para além dis s o, os efeitos de Axura sobre a c apac idade de c onduzir e
u t ilizar m áq u in a s são reduzidos ou moderados, pelo que os doentes em ambulatório devem ser
avis ados para terem c uidados es pec iais .
4.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
Nos estudos c línic os sobre demênc ia ligeira a grave, envolvendo 1.784 doentes tratados c om Axura
e 1595 doentes tratados c om plac ebo, as taxas globais de inc idênc ia de reações adversas c om Axura
não foram diferentes das do tratamento c om plac ebo; as reações advers as foram normalmente de
gravidade ligeira a moderada. As reações advers as mais frequentes e que regis taram uma maior
inc idênc ia no grupo de Axura do que no grupo plac ebo foram tonturas (6.3% vs 5.6%,
respetivamente), c efaleias (5.2% vs 3.9%), obstipação (4.6% vs 2.6%), sonolênc ia (3.4% vs 2.2%)
e hipertensão (4.1% vs 2.8%).
A t a bela seguinte lista todas as reações adversas registadas durante os estudos c línic os c om Axura e
desde que foi introduzida no merc ado. Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem
dec res c ente de gravidade dentro de c ada c las s e de frequênc ia.
Lis t a t abulada das reações advers as
As reações advers as s ão c las s ific adas de ac ordo c om as c las s es de s is temas de órgãos , us ando a
seguinte c onvenção: muito frequentes (?1/10), frequentes (?1/100 a <1/10), pouc o frequentes
(?1/1.000 a <1/100), raros (?1/10.000 a <1/1.000) e muito raros (<1/10.000), desc onhec ido (não
pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).
CLASSES DE SISTEMAS DE
ÓRGÃOS
FREQUÊ NCIA R EAÇ Ã O AD VER S A
Infeções e Infes tações Pouc o frequentes Infeções Fúngic as
Doenças do s is tema imunitário Fr equentes Hipersensibilidade ao
medic amento
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CLASSES DE SISTEMAS DE
ÓRGÃOS
FREQUÊ NCIA R EAÇ Ã O AD VER S A
Perturbações do foro psiquiátric o Frequentes Sonolênc ia
Pouc o frequentes Confusão
Pouc o frequentes Aluc inações 1
Desc onhec ido Reações ps ic ótic as 2
Doenças do sistema nervoso Frequentes Tonturas
Frequent es Alterações do equilíbrio
Pouc o frequentes Alterações no modo de andar
Muito raros Convulsões
Cardiopatias Pouc o frequentes Ins ufic iênc ia c ardíac a
Vas c ulopatias Frequentes Hipertens ão
Pouc o frequentes Trombose venosa/tromboembolia
Doenças res piratórias , torác ic as e do
m ed ias t in o
Frequentes D is p n eia
Doenças gas trointes tinais Frequentes Obs tipação
Pouc o frequentes Vómitos
Desc onhec ido Panc reatite 2
Afeções hepatobiliares Frequentes Valores analític os elevados da
função hepátic a
Desc onhec ido Hepatite
Perturbações gerais e alterações no
loc al de adminis tração
Frequentes Cefaleias
Pouc o frequentes Fadiga
1 As aluc inações foram es s enc ialmente obs ervadas em doentes c om doença de Alzheimer grave.
2 Casos isolados notific ados no âmbito da experiênc ia pós -c omerc ialização.
A doença de Alzheimer tem s ido as s oc iada a depres s ão, ideação s uic ida e s uic ídio. Na fas e de
experiênc ia pós -c omerc ialização es tes efeitos foram notific ados em doentes tratados c om Axura.
Notific ação de s us peitas de reações advers as
A notific ação de s us peitas de reações advers as após a autorização do medic amento é importante,
uma vez que permite uma monitorização c ontínua da relação benefíc io -risc o do medic amento. Pede-
se aos profissionais de saúde que notifiquem quais quer s us peitas de reações advers as através do
sistema nac ional de notific ação menc ionado no Apêndic e V .
4.9 Sobre dosage m
Exis te experiê nc ia limitada de sobredosagem obtida a partir dos estudos c línic os e experiênc ia pós -
c omerc ialização.
Sintomas
Sobredosagens relativamente ac entuadas (200 mg e 105 mg/dia durante 3 dias , res petivamente) têm
s ido as s oc iadas a s intomas de c ans aço, fraqueza e/ou diarreia ou a nenhum sintoma. Em c asos de
sobredosagem abaixo dos 140 mg, ou de dose desc onhec ida, os doentes revelaram sintomas c om
origem no sistema nervoso c entral (c onfusão, torpor, sonolênc ia, vertigens, instabilidade
psic omotora, agressão, aluc inações e alterações na forma de andar) e/ou de origem gas trointes tinal
(vómitos e diarreia).
Nos c asos mais extremos de sobredosagem, o doente sobreviveu a uma toma oral de um total de
2000 mg de memantina c om efeitos no sistema nervoso c entral (c oma dur ante 10 dias, seguido de
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diplopia e instabilidade psic omotora). O doente rec ebeu tratamento sintomátic o e plasmaferese. O
doente rec uperou s em s equelas permanentes .
Num outro c aso de sobredosagem ac entuada, o doente também sobreviveu e rec uperou. O doente
rec ebeu 400 mg de memantina oral. O doente apresentou sintomas relac ionados c om o sistema
nervoso c entral tais c omo instabilidade psic omotora, psic ose, aluc inações visuais, proc onvulsões,
sonolênc ia, estupor e perda de c onsc iênc ia.
Tratamento
Em c aso de sobredosagem, o tratamento deverá ser sintomátic o. Não está disponível nenhum
antídoto espec ífic o para intoxic ações e sobredosagens.Devem ser utilizados sempre que apropriado
os proc edimentos c línic os standard para a remoção da substânc ia ativa, c omo por exemplo lavagem
gás tric a, carbo medicinalis (interrupção da rec irc ulação entero -hepátic a potenc ial), ac idific ação da
urina ou diurese forçada.
Em c as o de s inais e s intomas de s obres timulação geral de s is tema nervos o c entral (SNC), deverá
ser c onsiderado um tratamento c línic o sintomátic o c uidadoso.
5.1 Proprie dade s farmacodinâmicas
Grupo farmac oterapêutic o: Outros fármac os antidemênc ia, c ódigo ATC: N06DX01.
Exis tem c ada vez mais evidênc ias de que as perturbações na neurotrans mis s ão glutamatérgic a,
es pec ialmente nos rec etores NMDA, c ontribuem para a expres s ão dos s intomas e para a evolução
da doença na demênc ia neurodegenerativa.
A memantina é um antagonista não c ompetitivo de rec etores NMDA, de afinidade moderada e
dependente da voltagem. Modula os efeitos de níveis tónic os patologic amente elevados de glutamato
que poderão levar à disfunção neuronal.
Estudos c línic os
Num estudo piloto de utilização na memantina em monoterapia levado a c abo numa população de
doentes c om doença de Alzheimer moderada a grave (res ultados totais bas ais do mini exame do
estado mental (MMSE) c ompreendidos entre 3 e 14) foi inc luído um total de 252 doentes em
ambulatório. O estudo demonstrou efeitos benéfic os da memantina em c omparação c om o plac ebo
aos 6 mes es (anális e dos c as os obs ervados pela impres s ão de alteração bas eada na entrevis ta do
clínico (CIBIC -plus): p=0.025; estudo c ooperativo da doença de Alzheimer – atividades da vida
d iár ia ( AD CS -ADLsev): p=0.003; painel de avaliação de inc apac idade grave (SIB): p=0.002).
Um estudo piloto de utilização da memantina em monoterapia no tratamento da doença de Alzheimer
ligeira a moderada (resultados totais basais do MMSE c ompreendidos entre 10 e 22) inc luiu
403 doentes. Os doentes tratados c om memantina apres entaram um efeito es tatis tic amente
signific ativo melhor do que os doentes que rec eberam plac ebo, relativamente aos parâmetros
primários : es c ala de avaliação da doença de Alzheimer (ADAS -c og) (p=0.003) e CIBIC -plus
(p=0.004) na Semana 24 c om base na observação mais rec ente (LOCF). Num outro estudo em
monoterapia na doença de Alzheimer ligeira a moderada, foi randomizado um total de 470 doentes
(resultados totais basais do MMSE de 11 a 23). Na análise primária definida prospec tivamente, não
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s e obs ervou s ignific ânc ia es tatís tic a relativamente aos parâmetros de ef ic ác ia p r im ár io s n a
Semana 24.
A meta -análise dos dados dos doentes c om doença de Alzheimer moderada a grave (resultados totais
basais de MMSE abaixo de 20), resultante dos 6 estudos c línic os de fas e III, c ontrolados c om
plac ebo, c om 6 meses de duração (inc luindo estudos em monoterapia e estudos nos quais os
doentes rec ebiam uma dose fixa de um inibidor da ac etilc olinesterase) demonstrou a existênc ia de
um efeito es tatis tic amente s ignific ativo a favor da memantina c omo tratamento nos domínios
c ognitivo, global e func ional. Nos c asos em que os doentes apresentavam um agravamento
simultâneo nos três domínios, verific ou- s e um benefíc io es tatis tic amente s ignific ativo da memantina
na prevenção do agravamento c línic o, uma vez que houve 2 vezes mais doentes do grupo plac ebo a
apresentar sinais de agravamento nos três domínios do que no grupo da memantina (21% vs 11%,
p<0.0001).
5.2 Proprie dade s farmacocinéticas
Abs orção
A memantina tem uma biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 100%. O t
ma x s it u a -s e entre 3
e 8 horas. Não existem indic ações de que os alimentos influenc iem a absorção da memantina.
D is t r ib u ição
Dos es diárias de 20 mg res ultam em c onc entrações plas mátic as de memantina no es tad o de
equilíbrio entre 70 e 150 ng/ml (0,5-1 µmol) c om grandes variações interindividuais. Aquando da
adminis tração de dos es diárias de 5 a 30 mg, foi c alc ulada uma taxa média líquido c efalorraquidiano
(LCR)/soro de 0,52. O volume de distribuição é próximo de 10 l/kg. Cerc a de 45% da memantina
enc ontra- s e ligada a proteínas plas mátic as .
Biotrans formação
No s er humano, c erc a de 80% das s ubs tânc ias relac ionadas c om a memantina em c irc ulação es tão
presentes c omo o c omposto original. Os metabolitos princ ipais no ser humano são o N -3,5-d im et il-
gludantano, a mistura isoméric a de 4- e 6-hidroxi- memantina e 1 -nitroso-3,5-d im et il-adamantano.
Nenhum destes metabolitos exibe atividade antagonístic a do NMDA. Não foi detetado metabolismo
c atalisado pelo c itoc romo P 450 in vitro.
Num estudo c om
14C- memantina administrada por via oral, foi rec uperada uma média de 84% da
dose no intervalo de 20 dias, 99% dos quais por exc reção renal.
Elim in ação
A memantina é eliminada de forma monoexponenc ial c om t
½ terminal de 60 a 100 horas. Em
voluntários c om função renal normal, a depuração total (Cl
tot) tem o valor de 170 ml/min/1,73 m 2 e
parte da depuração renal total é efetuada por s ec reção tubular.
O tratamento renal também envolve reabsorção tubular, provavelmente mediada por proteínas de
trans porte de c atiões . A taxa de depuração renal da memantina em c ondições de urina alc alina
poderá ser reduzida por um fator de 7 a 9 (ver s ec ção 4. 4). A alc alinização da urina pode res ultar de
mudanças drástic as na dieta, por exemplo uma muda nça de dieta c arnívora para vegetariana ou uma
toma em grande quantidade de substânc ias tampão gástric as c om efeito alc alinizante.
Linearidade
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Estudos em voluntários demonstraram farmac oc inétic a linear no intervalo de doses de 10 a 40 mg.
Relação farmac oc inétic a/farmac odinâmic a
Para uma dos e de memantina de 20 mg por dia, os níveis no LCR c orrespondem ao valor k
i
(k
i = c onstante de inibição) da memantina, o qual é de 0,5 µmol no c órtex frontal humano.
5.3 Dados de se gurança pré -clínica
Em estudos de c urto prazo em ratos, a memantina, tal c omo outros antagonistas do NMDA, apenas
induziu vac uolização e nec rose neuronal (lesões de Olney) quando tomada em doses que c onduzem
a c onc entrações s éric as máximas muito elevadas . A ataxia e outros s inais pré -c lí n ic os prec ederam a
vac uolização e nec rose. Uma vez que os efeitos nunc a foram observados em estudos a longo prazo
em roedores ou não roedores, a relevânc ia c línic a destas evidênc ias é desc onhec ida.
Foram obs ervadas inc ons is tentemente alterações oc ulares em estudos de toxic idade repetida em
roedores e c ães, mas não em mac ac os. Os exames oftalmológic os espec ífic os nos estudos c línic os
c om memantina não revelaram alterações oc ulares .
Em roedores, foi observada fosfolipidose nos mac rófagos pulmonares, devido à a c umulação de
memantina nos lisossomas. Este efeito é rec onhec ido noutras substânc ias ativas c om propriedades
anfifílic as c atiónic as . Exis te uma relação pos s ível entre es ta ac umulação e a vac uolização obs ervada
nos pulmões. Este efeito apenas foi observado c om dos es elevadas em roedores . A relevânc ia
c línic a des tas evidênc ias é des c onhec ida.
Nos estudos padronizados c om memantina, não foi observada genotoxic idade. Não existem indíc ios
de c arc inogenic idade em estudos de longo prazo em ratinhos e ratos. A memantina não foi
teratogénic a em ratos e c oelhos , mes mo em dos es maternas tóxic as, e não foram observados
efeitos adversos na fertilidade. Nos ratos, foi observada redução do c resc imento do feto, c om níveis
de exposição idêntic os ou ligeiramente superiores aos níveis humanos.
6.1 Lista dos e xcipie nte s
Axura 10 mg c omprimidos revestidos por pelíc ula
Núcleo do comprimido
Celu lo s e m ic r o c r is t alin a
Crosc armelose sódic a
S í lic a c o lo id al an id r a
Es tearato de magnés io
Rev estimento do comprimido
Hipromelose
Mac rogol 400
Dióxido de titânio (E 171)
Óxido de ferro amarelo (E 172)
Axura 5 mg+10 mg+15 mg+20 mg c omprimidos revestidos por pelíc ula
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Núcleo dos comprimidos rev estidos por película de 5/10/15/20 mg
Celu lo s e m ic r o c r is t alin a
Cros c a rmelose sódic a
S í lic a c o lo id al an id r a
Es tearato de magnés io
Rev estimento dos comprimidos rev estidos por película de 5/10/15/20 mg
Hipromelose
Mac rogol 400
Dióxido de titânio (E 171)
Adicionalmente para os comprimidos rev estidos por película de 10 mg:
Óxi do de ferro amarelo (E 171)
Adicionalmente para os comprimidos rev estidos por película de 15 mg e de 20 mg:
Óxido de ferro amarelo e vermelho (E 172)
Axura 20 mg c omprimidos revestidos por pelíc ula
Núcleo do comprimido rev estido por película
Celu lo s e m ic r o c r is t alin a
Crosc armelose sódic a
S í lic a c o lo id al an id r a
Es tearato de magnés io
Rev estimento do comprimido rev estido por película
Hipromelose
Mac rogol 400
Dióxido de titânio (E 171)
Óxido de ferro amarelo e vermelho (E 172)
6.2 I n co m pa t i bi l i da de s
Não ap lic áv el.
6.3 Prazo de validade
4 anos.
6.4 Pre cauçõe s e s pe ciais de cons e rvação
O medic amento não nec es s ita de quais quer prec auções es pec iais de c ons ervação.
6.5 Nature za e conte údo do re cipie nte
Axura 10 mg c omprimidos revestidos por pelíc ula
Embalagens de blisters c ontendo 7, 10, 14 ou 20 c omprimidos por fita termossoldada blister
(Alu/PP). Embalagens de 14, 28, 30, 42, 50, 56, 98, 100, 112 c omprimidos. Em b alag em m ú lt ip la
c ontendo 840 (20 x 42), 980 (10 x 98) ou 1.000 (20 x 50) c omprimidos.
Axura 5 mg+10 mg+15 mg+20 mg c omprimidos revestidos por pelíc ula
Cada embalagem c ontém 28 c omprimidos revestidos por pelíc ula em 4 blisters de
Alu/PVDC/PE/PVC ou de Alu/PP c om 7 c omprimidos revestidos por pelíc ula de 5 mg,
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7 c omprimidos revestidos por pelíc ula de 10 mg, 7 c omprimidos revestidos por pelíc ula de 15 mg e
7 c omprimidos revestidos por pelíc ula de 20 mg.
Axura 20 mg c omprimidos revestidos por pelíc ula
Embalagens de blisters c ontendo 14 c omprimidos revestidos por pelíc ula por blister de
Alu / P VD C / P E/ P VC o u de Alu/PP. Embalagens de 14, 28, 42, 56, 98 c omprimidos revestidos por
pelíc ula. Embalagem múltipla c ontendo 840 (20 x 42) c omprimidos revestidos por pelíc ula.
É pos s ível que não s ejam c omerc ializadas todas as apres entações .
6.6 Pre cauçõe s e s pe ciais de eliminação
Não exis tem requis itos es pec iais .
Merz Pharmac eutic als GmbH
Ec kenheimer Landstr. 100
D- 60318 Frankfurt/Main
Alemanha
Axura 10 mg c omprimidos revestidos por pelíc ula
EU/1/02/218/001
EU/1/02/218/002
EU/1/02/218/003
EU/1/02/218/007
EU/1/02/218/008
EU/1/02/218/009
EU/1/02/218/010
EU/1/02/218/012
EU/1/02/218/013
EU/1/02/218/014
EU/1/02/218/015
EU/1/02/218/030
Axura 5 mg+10 mg+15 mg+20 mg c omprimidos revestidos por pelíc ula
EU/1/02/218/016
EU/1/02/218/023
Axura 20 mg c omprimidos revestidos por pelíc ula
EU/1/02/218/017
EU/1/02/218/018
EU/1/02/218/019
EU/1/02/218/020
EU/1/02/218/021
EU/1/02/218/022
EU/1/02/218/024
EU/1/02/218/025
EU/1/02/218/026
EU/1/02/218/027
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EU/1/02/218/028
EU/1/02/218/029
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 17 maio 2002
Data da renovação mais rec ente: 17 maio 2007
MM/ AAAA
Está disponível informação pormenorizada sobre este medic amento no sítio da internet da Agênc ia
Europeia de Medic amentos: http://w w w . ema. europa. eu
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