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ANEXO I

RESUMO DAS CARACTERÍ STICAS DO MEDICAMENT O

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1. NOME DO MEDICAMENTO

AZARGA 10 mg/m l + 5 mg/m l colírio, suspensão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Um ml de suspensão contém 10 mg de brinzolamida e 5 mg de timolol (na forma de maleato de
timolol).

Excipiente com efeito conhecido

Um ml de suspensão contém 0,10 mg de cloreto de benzalcónio.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Colírio, suspensão (colírio).
Suspensão uniforme de cor branca ou quase branca, pH 7,2 (aproximadamente).

4. INFORMAÇÕES CLÍNI CAS

4.1 Indicações terapêuticas

Redução da pressão intraocular (PIO) em doentes adultos com glaucoma de ângulo aberto ou
hipertensão ocular para os quais a monoterapia proporciona uma redução insuficiente da PIO (ver
secção 5.1).

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

Utilização em adultos, incluindo idosos
A dose é uma gota de AZARGA no saco conjuntival do(s) olho(s) afetado(s), duas vezes por dia.

Se se fizer oclusão nasolacrimal ou fechar as pálpebras, a absorção sistémica é reduzida. Isto pode
resultar numa diminuição dos efeitos secundários sistémicos e num aumento da atividade local (ve r
secção 4.4).

Se se esquecer de uma das aplicações, o tratamento deve continuar com a administração seguinte
como planeado. A dose diária não deve exceder uma gota em cada olho afetado duas vezes por dia.

Aquando da substituição de outro medicamento ant iglaucomatoso oftálmico pelo AZARGA, deve
descontinuar -se o outro medicamento e iniciado o AZARGA no dia seguinte.

Populações especiais

População pediátrica
A segurança e eficácia d e AZARGA em crianças e adolescentes dos 0 aos 18 anos não fo ram ainda
estabelecida s. Não existem dados disponíveis.

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Compromisso renal ou hepático
Não foram realizados estudos com AZARGA ou com timolol 5 mg/ml colírio em doentes com
compromisso renal ou hepático. Não é necessário ajustar a dose em doentes com compromisso
hepático ou em doentes com compromisso renal.

O AZARGA não foi estudado em doentes com insuficiência renal grave (depuração da
creatinina <30 ml/min) ou em doentes com acidose hiperclorémica (ver secção 4.3). Uma vez que a
brinzolamida e o seu principal metabolito são predominantemente excretados pelo rim, o uso de
AZARGA está contra indicado em doentes com insuficiência renal grave (ver secção 4.3).

AZARGA deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência hepática grave (ver
secçã o 4.4) .

Modo de administração

Para uso ocular.

Os doentes devem ser instruídos para agitar bem o frasco antes da utilização. Se após retirar a tampa, o
selo de proteção estiver solto, este deve ser retirado antes de utilizar o produto.

Para evitar a contaminação do conta -gotas ou da suspensão , devem ser tomadas as devidas precauções
para que a ponta do conta -gotas não toque nas pálpebras, zonas circundantes ou outras superfícies.
Instruir os doentes que o frasco deve ficar bem fechado quando não estiv er a ser utilizado.

Se estiver a ser utilizado mais de um medicamento oftalmológico tópico, os medicamentos devem ser
administrados com um intervalo de, pelo menos, 5 minutos. Pomadas oftalmológicas devem ser
administradas em último lugar.

4.3 Contraindi cações

? Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na
secção 6.1.
? Hipersensibilidade a outros bloqueadores beta
? Hipersensibilidade a sulfonamidas (ver secção 4.4.)
? Doenças reativa das vias respiratórias incluindo bronquite asmática, história de bronquite
asmática ou doença pulmonar obstrutiva crónica grave.
? Bradicardia sinusal, síndroma do nódulo sinusal, bloqueio sino -atrial, bloqueio atrioventricular
de segundo ou terceiro grau não controlado com pacemaker, insuf iciência cardíaca manifesta,
choque cardiogénico
? Rinite alérgica
? Acidose hiperclorémica (ver secção 4.2).
? Insuficiência renal grave.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Efeitos sistémicos

? A brinzolamida e o timolol são absorvidos por v ia sistémica. Devido à componente bloqueadora
beta -adrenérgica do timolol, podem ocorrer o mesmo tipo de reações adversas cardiovasculares,
pulmonares e outras que se verificam com os bloqueadores beta -adrenérgicos sistémicos. A
incidência de reações adver sas após a administração tópica oftálmica é inferior à que se verifica
para a administração sistémica. Para reduzir a absorção sistémica, ver secção 4.2.
? Reações de hipersensibilidade comuns a todos os derivados de sulfonamidas podem ocorrer em
doentes tratados com AZARGA visto este ser absorvido via sistémica.

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Cardiopatias

Em doentes com patologias cardiovasculares (ex: doença coronária, angina de Prinzmetal e
insuficiência cardíaca) e hipotensão, a terapêutica com bloqueadores beta deve ser criteriosamente
avaliada e deve ser considerada a terapêutica com outras substâncias. Doentes com patologias
cardiovasculares devem ser monitorizados relativamente a sinais de deterioração dessas patologias e a
reações adversas.

Devido ao seu efeito negat ivo no tempo de condução, os bloqueadores beta devem apenas ser
administrados com precaução a doentes com bloqueio cardíaco

Vasculopatias

Doentes com perturbações/patologias circulatórias periféricas graves (i.e. formas graves de doença de
Raynaud ou sín droma de Raynaud) devem ser tratados com precaução.

Hipertiroidismo

Os bloqueadores beta podem também mascarar os sinais de hipertiroidismo.

Fraqueza Muscular

Os bloqueadores beta adrenérgicos tem sido reportados como potenciadores de fraqueza muscular ,
consistente com sintomas de miastenia (p.e diplopia, ptose e fraqueza generalizada).

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Foram reportadas reações respiratórias, incluindo morte por broncospasmo, em doentes com asma
após a administração de alguns bloqueadores beta. AZARGA deve ser utilizado com precaução em
doentes com doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) e apenas se o potencial benefício superar o
potencial risco.

Doenças endócrinas

Os bloqueadores beta devem ser administrados com pr ecaução em doentes com hipoglicemia
espontânea ou em doentes com diabetes lábil, uma vez que os bloqueadores beta mascaram os sinais e
sintomas de hipoglicemia aguda.

Doenças do metabolismo e da nutrição

O AZARGA contém brinzolamida, uma sulfonamida. O mesmo tipo de reações adversas atribuíveis às
sulfonamidas podem ocorrer com a administração tópica. Têm sido registados desequilíbrios
ácido -base com inibidores da anidrase carbónica orais. Este medicamento deve ser utilizado com
precaução em doentes em risco de insuficiência renal devido ao risco de acidose metabólica. Se
ocorrerem sinais de reações graves ou de hipersensibilidade, descontinuar a utilização deste
medicamento.

Doenças do sistema nervoso

Os inibidores da anidrase carbónica podem comprome ter a capacidade de desempenhar tarefas que
requeiram agilidade mental e /ou coordenação física nos doentes idosos. AZARGA é absorvido por
via sistémica pelo que se podem verificar estes efeitos com a aplicação tópica.

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Doenças do sistema imunitário

Durante o tratamento com bloqueadores beta, os doentes com história de atopia ou história de reação
anafilática grave a vários alergenos podem ser mais reativos à exposição repetida a alguns alérgenos e
não responder às doses habituais de adrenalina utiliz adas no tratamento de reações anafiláticas.

Descolamento da coroide

Foi reportado o descolamento da coroide com a administração de terapêutica de supressão aquosa
(timolol, acetazolamida) após procedimentos de filtração.

Procedimentos cirúrgicos e médic os

As preparações oftalmológicas contendo bloqueadores bete podem bloquear os efeitos agonistas beta,
por exemplo da adrenalina. O anestesista deve ser informado quando o doente estiver a ser tratado
com timolol.

Terapia Concomitante

O efeito sobre a pr essão intraocular ou os efeitos conhecidos dos bloqueadores beta sistémicos podem
ser potenciados quando o timolol é administrado a doentes já tratados com um agente bloqueador beta
sistémico. A resposta desses doentes deve ser rigorosamente monitorizada. Não se recomenda a
utilização de dois agentes bloqueadores beta -adrenérgicos tópicos ou de dois inibidores locais da
anidrase carbónica (ver secção 4.5.)

Existe potencial para um efeito aditivo sobre o conhecido efeito sistémico da inibição da anidrase
carbónica em doentes tratados com um inibidor da anidrade carbónica por via oral e AZARGA. A
administração concomitante de AZARGA e inibidores da anidrase carbónica por via oral não foi
estudada, pelo que não é recomendada. (ver secção 4.5.).

Afeções ocul ares

A experiência no tratamento de doentes com glaucoma pseudo esfoliativo ou glaucoma pigmentar com
AZARGA é limitada. O tratamento destes doentes deve ser feito com precaução e é recomendável
uma estreita monitorização da PIO.

O AZARGA não foi estudado em doentes com glaucoma de ângulo estreito e o seu uso não é
recomendado nestes doentes.

Os bloqueadores beta oftálmicos podem induzir secura dos olhos. Doentes com patologias da córnea
devem ser tratados com precaução.

O possível papel da brinzolamida na função endotelial da córnea não foi investigado em doentes com
córneas comprometidas (particularmente em doentes com um número de células endoteliais reduzido).
Especificamente, não foram estudados doentes utilizadores de lentes de contacto e recomenda -se uma
monitorização cuidadosa destes doentes quando utilizada a brinzolamida, uma vez que os inibidores da
anidrase carbónica podem afetar a hidratação da córnea . Isto pode levar a uma descompensação da
córnea e edema e a utilização de lentes de contacto pode aumentar o risco para a córnea.
Recomenda -se ainda a monitorização cuidadosa de doentes com córneas comprometidas, como por
exemplo, doentes com diabetes mellitus ou distrofias da córnea.

AZARGA pode ser utilizad o em doentes que usam de lentes de contacto desde que seja
cuidadosamente monitorizado (ver secção “Cloreto de Benzalcónio”).

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Cloreto de Benzalcónio

O AZARGA contém cloreto de benzalcónio, que pode provocar irritação ocular e é conhecido por
alterar a co loração das lentes de contacto hidrófilas. O contacto com as lentes hidrófilas deve ser
evitado. Os doentes devem ser informados de que devem retirar as lentes de contacto antes da
instilação do AZARGA e aguardar 15 minutos após a aplicação antes da sua re inserção.

O cloreto de benzalcónio tem sido associado a casos de queratopatia punctata e/ou queratopatia
ulcerativa tóxica. Recomenda -se uma monitorização cuidadosa dos doentes quando a sua utilização é
frequente ou prolongada.

Insuficiência hepática

O AZARGA deve ser usado com precaução em doentes com insuficiência hepática grave.

4.5 Intera ções medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos de interação específicos com o AZARGA.

O AZARGA contém brinzolamida, um inibidor da anidrase carbónica que, embora administrado por
via tópica, apresenta absorção sistémica. Têm sido registados desequilíbrios ácido -base com inibidores
orais da anidrase carbónica. Deve considerar -se a possibilidade de interações em doentes medi cados
com AZARGA.

Existe um potencial efeito aditivo do conhecido efeito sistémico da inibição da anidrase carbónica em
doentes medicados com inibidores orais da anidrase carbónica e com colírios com brinzolamida. A
administração concomitante de colírios com brinzolamida e inibidores orais da anidrase carbónica não
é recomendada.

As isozimas do citocromo P450 responsáveis pelo metabolismo da brinzolamida incluem o
CYP3A4 (principal), o CYP2A6, o CYP2B6, o CYP2C8 e o CYP2C9. É de esperar que os inibidores
do CYP3A4, tais como o cetoconazol, o itraconazol, o clotrimazol, o ritonavir e a troleandomicina,
inibam o metabolismo da brinzolamida pelo CYP3A4. Aconselha -se precaução se forem
administrados concomitantemente os inibidores do CYP3A4. No entanto, a acum ulação da
brinzolamida é improvável uma vez que a eliminação renal é a principal via de eliminação. A
brinzolamida não é um inibidor das isozimas do citocromo P -450.

Existe um potencial para efeitos aditivos resultando em hipotensão e/ou bradicardia acent uada quando
soluções oftálmicas contendo bloqueadores beta são administradas concomitantemente com
bloqueadores dos canais de cálcio, agentes bloqu eadores beta adrenérgicos, anti arrítmicos (incluindo
amiodarona), glicosidos digitálicos, p arassimp aticomimét icos, guanetidina administrados por via oral.

Os bloqueadores beta podem diminuir a resposta à adrenalina utilizada no tratamento de reações
anafiláticas. Em doentes com história clinica de atopias ou anafilaxias é necessária um precaução
adicional (ver s ecção 4.4).

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A reação hipertensiva após a suspensão súbita da clonidina pode ser potenciada quando se
administram bloqueadores beta. Recomenda -se precaução no uso concomitante deste medicamento
com clonidina.

Foi registado um beta -bloqueamento sistémico p otenciado (ex. frequência cardíaca diminuída,
depressão) durante o tratamento combinado entre inibidores CYP2D6 (ex., quinidina, fluoxetina,
paroxetina) e o timolol. É recomendada precaução.

Os bloqueadores beta podem aumentar o efeito de hipoglicemia dos agentes antidiabéticos. Os
bloqueadores beta podem camuflar os sinais e sintomas da hipoglicemia (ver secção 4.4).

Foi ocasionalmente notificada midríase resultante do uso concomitante de soluções oftálmicas
contento bloqueadores beta e adrenalina (epine frina).

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados adequados sobre o uso de brinzolamida ou timolol na mulher grávida. Estudos em
animais com administração sistémica de brinzolamida mostraram toxicidade reprodutiva, ver
secção 5.3. AZARGA não deve ser usado durante a gravidez exceto se for estritamente necessário.
Para reduzir a absorção sistémica, ver secção 4.2.

Estudos epidemiológicos não revelaram efeitos de malformação mas demonstram um risco de atraso
no crescimento intra uterino quando se administram bloqueadores beta por via oral. Adicionalmente,
observaram -se sinais e sintomas de bloqueio beta (ex: bradicardia, hipotensão, dificuldade respiratória
e hipoglicémia) em recém -nascidos quando se administraram bloqueadores bet a até ao parto. Se se
administrar AZARGA até ao parto, o recém -nascido deve ser rigorosamente monitorizado durante os
primeiros dias de vida.

Amamentação

Desconhece -se se a brinzolamida oftálmica é excretada no leite materno humano. Estudos em animais
revelaram que a administração oral de brinzolamida leva à excreção de brinzolamida no leite materno,
ver secção 5.3.

Os bloqueadores beta são excretados no leite materno. No entanto, com a dose terapêutica de timolol
presente no colírio não é provável que e steja presente no leite materno timolol em quantidade
suficiente para provocar sintomas clínicos de bloqueio beta no lactente. Para reduzir a absorção
sistémica, ver secção 4.2.

Contudo, o risco para o lactente não pode ser excluído. A decisão de desconti nuar a amamentação ou
de descontinuar o tratamento com AZARGA deverá ter em conta o benefício da amamentação para a
criança e o benefício do tratamento para a mulher.

Fertilidade

Não foram feitos estudos para avaliar o efeito tópico da administração ocul ar do Azarga na fertilidade
humana.

Os dados não clínicos não demonstram quaisquer efeitos da brinzolamida ou do timolol na fertilidade
masculina ou feminina após tomas orais . Não se prevê a ocorrência de efeitos na fertilidade masculina
ou feminina devid o à utilização de AZARGA.

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4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de AZARGA sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos.

Turvação transitória da visão ou outras perturbações visuais podem afetar a capacidade de conduzir ou
utilizar máquinas. Se no momento da instilação ocorrer uma turvação da visão, o doente deve aguardar
até que a visão clareie antes de conduzir ou utilizar máquinas.

Os inibidores da anidrase carbónica podem comprometer a capacida de de realizar tarefas que
requeiram agilidade mental e/ou coordenação motora (ver secção 4.4).

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Nos ensaios clínicos, as reações adversas mais comuns foram turvação da visão, irritação ocular e dor
ocular, ocorrendo em aproximadamente 2 a 7% dos doentes.

Tabela resumo das reações adversas

As reações adversas que se seguem foram reportadas durante ensaios clínicos e em vigilância pós
comercialização com AZARGA e com os componentes individuais brinzo lamida e timolol. Estas
encontram -se classificadas de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (?1/10), frequentes
(?1/100 a <1/10), pouco frequentes (?1/1.000 a <1/100), raras (?1/10.000 a <1/1.000), muito raras
(<1/10.000), ou desconhecido (a fr equência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).
Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de
gravidade.

Classificação por Sistema
de Órgãos
Termo Preferencial MedDRA (v. 18.0)
Infe ções e infestações Desconhecidas : nasofaringite 3, faringite 3, sinusite 3, rinite 3
Doenças do sangue e do
sistema linfático
Pouco Frequentes: diminuição da contagem das células brancas 1
Desconhecidas : diminuição do número de hemácias 3, aumento dos
níveis de cloro no sangue 3
Doenças do sistema
imunitário
Desconhecidas : anafilaxia 2, choque anafilático 1 reações alérgicas
sistémicas incluindo angioedema 2, erupção cutânea localizada e
generalizada 2, hipersensibilidade 1, urticária 2, prurido 2
Doenças do metabolismo e
da nutrição
Desconhecidas : hipoglicemia 2
Perturbações do foro
psiquiátrico
Raras : insónia 1
Desconhecidas : alucinações 2, depressão 1, perda de memória 2,
apatia 3, humor depressivo 3, diminuição da libido 3, pesadelos 2, 3,
nervosismo 3
Doenças do sistema
nervoso
Frequentes : disgeusia 1
Desconhecidas : isquemia cerebral 2, acidente vascular cerebral 2,
síncope 2, aumento dos sinais e sintomas de miastenia grav is2,
sonolência 3, disfunção motora 3, amnésia 3, deterioração da
memória 3, parestesia 2,3, tremores 3, hipostesia 3, ageusia 3, tonturas 1,
cefaleia 1

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Afeções oculares Frequentes : queratite punctata 1, visão turva 1, dor ocular 1, irritação
ocular 1
Pouco frequentes : queratite 1,2,3 , secura ocular 1, coloração vital da
córnea 1, descarga ocular 1, prurido ocular 1, sensação de corpo
estranho no olho 1, hiperemia ocular 1, hiperemia conjuntival 1
Raras: erosão da córnea 1, ardor na câmara anterior 1 fotofobia 1,
aumento do lacrimejo 1 hiperemia da esclera 1, eritema da
pálpebra 1, crostas nas margens da pálpeb ras1
Desconhecidas: aumento da relação escavação/disco no nervo
ótico 3, descolamento d a coroide após cirurgia de filtração 2 (ver
secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização),
queratopatia 3, defeito do epitélio da córnea 3, afeção do epitélio da
córnea 3, aumento da pressão intraocular 3, depósito ocular 3,
alteração de coloração da córnea 3, edema da córnea 3, diminuição
da sensibilidade da córnea 2, conjuntivite 3, meibomianite 3,
diplopia 2, 3 , encandeamento 3, fotopsia 3, redução da acuidade
vidual 3, insuficiência da visão 1, pterígio 3, desconforto ocular 3,
queratoconjuntivite sicca 3, hipostesia do olho 3, pigmentação da
esclera 3, quistos subconjuntivais 3, perturbações visuais 3, inchaço
ocular 3, alergia ocular 3, madarose 3, afeções da pálpebra 3, edema
da pálpebra 1, ptose 2
Afeções do ouvido e do
labirinto
Desconhecidas : vertigens 3, zumbidos 3
Cardiopatias Frequentes: Diminuição da frequência cardíaca 1
Desconhecidas : paragem cardíaca 2, insuficiência cardíaca 2,
insuficiência cardíaca congestiva 2, bloqueio auriculo -ventricular 2,
perturbação cardior respiratória 3, angina de peito 3, bradicardia 2,3,
frequência cardíaca irregular 3, arritmia 2,3, palpitações 2,3,
taquicardia 3, aumento da frequência cardíaca 3, dor no peito 2,
edema 2
Vasculopatias Pouco frequentes : diminuição da pressão arterial 1
Desconhecidas : hipotensão 2, hipertensão 3, aumento da pressão
arterial 1, fenómeno de Raynaud 2, mãos e pés frios 2
Doenças respiratórias,
torácicas e do mediastino
Pouco frequentes : tosse 1
Raras: dor orifaringea 1, rinorreia 1
Desconhecidas : broncospasmo 2 (predominantemente em doentes
com doença broncospástica pré -existente), dispneia 1, asma 3,
epistaxis 1, hiperatividade brônquica 3, irritação na garganta 3,
congestão nasal 3, congestão das vias respiratórias superiores 3,
gotejamento pós -nasal 3, espirros 3, secura nasal 3
Doenças gastrointestinais Desconhecidas : vómitos 2,3, dor abdominal superior 1, dor
abdominal 2, diarreia 1, boca seca 1, náuseas 1, esofagite 3, dispepsia 2, 3,
desconforto abdominal 3, desconforto no estômago 3, movimentos
intestinais frequentes 3, perturbações gastrointestinais 3, hipostesia
oral 3, parestesia oral 3, flatulência 3

Afeções hepatobiliares Desconhecidas : teste da função hepática anormal 3
Afeções dos tecidos
cutâneos e subcutâneos
Desconhecidas : urticária 3, erupção maculopapular 3, prurido
generalizado 3, pele repuxada 3, dermatite 3, alopecia 1, erupção
semelhante a psoríase ou exacerbação da psoríase 2, erupção 1,
eritema 1

Afeções
musculoesqueléticas e dos
tecidos conjuntivos
Desconhecidas : mialgia 1, espasmos musculares 3, artralgia 3, dor na
coluna 3, dor nas extremidades 3
Doenças renais e urinárias Pouco Frequentes: presença de sangue na urina 1
Desconhecidas : dor renal 3, polaquiúria 3

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Doenças dos órgãos
genitais e da mama
Desconhecidas : disfunção erétil 3, disfunção sexual 2, diminuição
da líbido 2
Perturbações gerais e
condições do local de
administração
Pouco Frequentes: mal -estar 1,3
Desconhecidas : dor no peito 1, dor 3, fadiga 1, astenia 2,3, desconforto
no peito 3, nervosismo 3, irritabilidade 3, edema periférico 3, resíduo
do medicamento 3
Investigações Poucos frequentes : aumento do potássio sanguíneo 1, aumento da
lactato desidrogenase sanguínea 1 1 reações adversas observadas para o Azarga 2 outras reações adversas observadas com monoterapia com timolol 3 outras reações adversas observadas com monoterapia com brinzolamida

Descrição de reações adversas selecionadas

Disgeusia (sabor amargo ou não habitual na boca após a instilação) foi uma reação adversa sistémica
associada à utilização de AZARGA frequentemente relatada durante os ensaios clínicos. Esta reação é
provavelmente causada pela passagem do colírio na nas ofaringe, através do canal naso lacrimal, e pode
ser atribuída à brinzolamida. A oclusão naso lacrimal ou fechar suavemente a pálpebra apó s a
instilação pode ajudar a reduzir a ocorrência deste efeito (ver secção 4.2).

O AZARGA contém brinzolamida, uma sulfonamida inibidora da anidrase carbónica com absorção
sistémica. Os efeitos gastrointestinais, no sistema nervoso, hematológicos, renais e metabólicos são
geralmente associados aos inibidores sistémicos da anidrase carbónica. O mesmo tipo de reações
adversas que são atribuídas aos inibidores da anidrase carbónica orais podem ocorrer com a
administração tópica.

O timolol é absorvido para a circulação sistémica. Isto pode causar a ocorrência de reações adversas
semelhantes às observadas em medicamentos bloqueadores beta sistémicos. As reações adversas
listadas incluem reações observadas com a classe de bloqueadores beta de uso oftálmico. As r eações
adversas adicionais, associadas ao uso dos componentes individuais que podem eventualmente ocorrer
com o AZARGA estão incluídas na tabela acima. A incidência de reações adversas sistémicas após
administração tópica oftálmica é inferior à da administ ração sistémica. Para reduzir a absorção
sistémica, ver secção 4.2.

População pediátrica

O AZARGA não é recomendado a crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos devido à falta
de informações sobre a sua segurança e eficácia.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma
vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício -risco do medicamento. Pede -se aos
profissionais de saúde que n otifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema
nacional de notificação mencionado no Apêndice V .

4.9 Sobredosagem

Em caso de ingestão acidental, os sintomas de sobredosagem de bloqueadores beta podem incluir
bradicardia, hipotensão, falência cardíaca e bronco espasmo.

Em caso de sobredosagem com o colírio AZARGA, o tratamento deve ser sintomático e de suporte.
Poderão ocorr er desequilíbrios eletrolíticos, desenvolvimento de um estado de acidose e possíveis
efeitos a nível do sistema nervoso central, devido à brinzolamida. Devem monitorizar -se os valores
séricos dos eletrólitos (especialmente do potássio) e os valores do pH s anguíneo. Estudos têm
demonstrado que o timolol não dialisa prontamente.

11 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: medicamentos oftalmológicos, medicamentos antiglaucoma e mióticos
,
código ATC: S01ED67
Mecanismo de ação
O AZARGA contém duas substâncias ativas: brinzolamida e maleato de timolol. Estes dois
componentes reduzem a PIO elevada, sobretudo por redução da secreção de humor aquoso, mas
fazem-no através de diferentes mecanismos de ação. O efeito combinado destas duas substâncias
ativas resulta numa redução adicional da PIO superior à conseguida por de cada um dos compostos
isoladamente.
A brinzolamida é um potente inibidor da anidrase carbónica humana II (AC-II), a isoenzima
predominante no olho. A inibição da anidrase carbónica nos processos ciliares do olho diminui a
secreção de humor aquoso, presumivelmente devido ao atraso na formação de iões bicarbonato com a
subsequente redução no transporte de sódio e líquidos.
O timolol é um bloqueador beta-adrenérgico não seletivo, que não apresenta atividade
simpatomimética intrínseca, depressora direta do miocárdio ou estabilizadora da membrana. Os
estudos tonográficos e fluorofotométricos no ser humano sugerem que a sua ação predominante pode
estar relacionada com uma reduzida formação de humor aquoso e com um ligeiro aumento da
facilidade de drenagem.
Efeitos farmacodinâmicos
Efeitos clínicos
Num ensaio clínico controlado de doze meses em doentes com glaucoma de ângulo aberto ou
hipertensão ocular que, na opinião do investigador, poderiam beneficiar de uma terapêutica
combinada, e cuja pressão intraocular média basal oscilava entre 25 e 27 mmHg, a redução média da
PIO com o AZARGA administrado duas vezes ao dia foi de 7 a 9 mmHg. A não inferioridade do
AZARGA na redução média da PIO, quando comparado com a dorzolamida
20 mg/ml + timolol 5 mg/ml, foi comprovada a cada momento em todas as consultas.
Num estudo clínico controlado de seis meses em doentes com glaucoma de ângulo aberto ou
hipertensão ocular e uma pressão intraocular média basal de 25 a 27 mmHg, o efeito do AZARGA,
administrado duas vez ao dia, na redução média da PIO foi de 7 a 9 mmHg, sendo até 3 mmHg
superior à brinzolamida 10 mg/ml, administrada duas vez ao dia, e até 2 mmHg superior ao timolol
5 mg/ml administrado duas vezes por dia. Em comparação com a brinzolamida e o timolol, foi
observada uma redução estatisticamente superior na média da PIO em todos os momentos e visitas ao
longo do estudo.
Em três ensaios clínicos controlados, o desconforto ocular aquando da instilação do AZARGA foi
significativamente inferior à dorzolamida 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml.

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5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração ocular tópica, a brinzolamida e o timolol são absorvidos através da córnea para a
circulação sistémica. Num estudo farmacocinético, pessoas saudáveis receberam brinzolamida por via
oral (1 mg), administrada duas vezes ao dia durante 2 semanas, a fim de encurtar o tempo necessário
para atingir o estado estacionário ante s de se iniciar a administração do AZARGA. Após uma
administração do AZARGA duas vezes ao dia durante 13 semanas, a média de concentrações de
brinzolamida nas hemácias foi de 18,8 ? 3,29 µM, 18,1 ? 2,68 µM e 18,4 ? 3,01 µM às 4, 10 e
15 semanas, respetivamente, indicando que as concentrações de brinzolamida nas hemácias no estado
estacionário foram mantidas.

No estado estacionário, após a administração do AZARGA, a C max média no plasma e AUC 0-12h de
timolol foram 27% e 28% inferiores (C max : 0,824 ± 0,453 ng/ml; AUC 0-12h : 4,71 ± 4,29 ng h/ml),
respetivamente, em comparação com a administração de timolol 5 mg/ml
(C max : 1,13 ± 0,494 ng/ml; AUC 0-12h : 6,58 ± 3,18 ng h/ml). A exposição sistémica inferior ao timolol
após a administração do AZARGA não é c linicamente relevante. Após a administração do AZARGA,
a C max média do timolol foi alcançada às 0,79 ± 0,45 horas.

Distribuição

A ligação da brinzolamida às proteínas plasmáticas é moderada (cerca de 60%). A brinzolamida é
captada nas hemácias devido à sua elevada afinidade de ligação à AC -II e, de forma menos acentuada,
à AC -I. O seu metabolito ativo N -desetil também se acumula nas hemácias onde se liga
principalmente à AC -I. A afinidade da brinzolamida e do metabolito às hemácias e à AC dos tecidos
res ulta em baixas concentrações no plasma.

Os dados de distribuição do tecido ocular em coelhos revelou que o timolol pode ser medido no humor
aquoso até 48 horas após administração do AZARGA. No estado estacionário, o timolol é dete tado no
plasma humano até 12 horas após administração do AZARGA.

Biotransformação

As vias metabólicas para o metabolismo da brinzolamida envolvem a N -desalquilação, a
O-desalquilação e a oxidação da sua cadeia lateral de N -propil. A N -desetil brinzolamida é o
metabolito principa l da brinzolamida formada no organismo humano, que também estabelece ligação à
AC -I na presença de brinzolamida e acumula -se nas hemácias. Os estudos in vitro revelaram que o
metabolismo da brinzolamida envolve sobretudo a CYP3A4, bem como, pelo menos, out ras quatro
enzimas (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9).

O timolol é metabolizado por duas vias. Uma via dá lugar a uma cadeia lateral de etanolamina no anel
tiadiazol e a outra a uma cadeia lateral etanólica no azoto morfolino e uma segunda cadeia lateral
semelhante com um grupo carbonilo adjacente ao azoto. O metabolismo do timolol é mediado
principalmente pela CYP2D6.

Eliminação

A brinzolamida é fundamentalmente eliminada por excreção renal (aproximadamente 60%). Cerca de
20% da dose foi detetada na urin a sob a forma de metabolito. A brinzolamida e N -desetil -brinzolamida
são os componentes predominantes na urina, juntamente com níveis residuais (<1%) dos metabolitos
N-desmetoxipropil e O -desmetil.

O timolol e os seus metabolitos são principalmente excret ados pelos rins. Cerca de 20% de uma dose
de timolol é excretada inalterada na urina e o restante é excretado na urina sob a forma de metabolitos.
A t 1/2 plasmática do timolol é de 4,8 horas após administração do AZARGA.

13
5.3 Dados de segurança pré -clínica

Brinzolamida

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais
de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico,
toxicidade reprodutiva e desenvolvimento.

Nos estudos de toxicidade no desenvolvimento realizados em coelhos, que receberam doses orais de
brinzolamida até 6 mg/kg/dia (214 vezes a dose clínica diária recomendada de 28 µg/kg/dia), não foi
revelado qualquer efeito no desenvolvimen to fetal, apesar da toxicidade materna significativa. Estudos
semelhantes realizados em ratos resultaram numa ligeira redução da ossificação do crânio e do esterno
dos fetos das fêmeas que receberam doses de brinzolamida de 18 mg/kg/dia (642 vezes a dose c línica
diária recomendada), mas não se verificaram alterações com doses de 6 mg/kg/dia. Estes resultados
ocorreram com doses que provocaram acidose metabólica com diminuição do aumento de peso
corporal nas fêmeas e diminuição do peso dos fetos. Foi observa da diminuição no peso dos fetos
relacionada com as doses administradas nas crias das fêmeas que receberam doses orais de
brinzolamida, variando entre diminuição ligeira (cerca de 5 -6%) com doses de 2 mg/kg/dia até cerca
de 14%, com doses de18 mg/kg/dia. Du rante a lactação, o nível sem efeitos adversos nas crias foi
5 mg/kg/dia.

Timolol

Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano com timolol , segundo estudos
convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetid a, genotoxicidade e potencial
carcinogénico . Os estudos de toxicidade reprodutiva com timolol revelaram uma ossificação fetal
retardada nos ratos sem efeitos adversos no desenvolvimento pós -natal (a 50 mg/kg/dia ou 3 .500 vezes
a dose clínica diária de 14 µg/kg/dia) e aumento das reabsorções fetais nos coelhos (a 90 mg/kg/dia ou
6.400 vezes a dose clínica diária).

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Cloreto de benzalcónio
Manitol (E421)
Carbómero 974P
Tiloxapol
Edetato dissódico
Cloreto de sódio
Ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio (para ajuste de pH)
Água purificada

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

2 anos

4 semanas após a primeira abertura

6.4 Precauções especiais de conservação

Este medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

14

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frascos redondos de polietileno opaco e de baixa densidade, de 5 ml, com conta -gotas e tampa branca
de rosca em polipropileno ( DROP -TAINER ), contendo 5 ml de suspensão.

Embalagens contendo 1 ou 3 frascos. É possível que não sejam comercializadas todas as
apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlanda

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/08/482/001 -002

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 25 de novembro de 2008
Data da última renovação: 26 de agosto de 2013


10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO


Está disponível i nformação pormenorizada sobre este medicamento n o sítio da i nternet da Agência
Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu/

15























ANEXO II

A. FABRICANTE (S) RESPONSÁVEL (EIS) PELA
LIBERTAÇÃO DO LOTE

B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO
FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO

C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA
AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

D. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À
UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ DO
MEDICAMENTO

16
A. FABRICANTE (S) RESPONSÁVEL (EIS) PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE

Nome e endereço do (s) fabricante (s) responsável (eis) pela libertação do lote

Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg a
Alemanha

SA Alcon -Couvreur NV
Rijksweg 14
B-2870 Puurs
Bélgica

Novartis Farmacéutica, S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Espanha

Siegfried El Masnou, S.A.
Camil Fabra 58
El Masnou
08320 Barcelona
Espanha

O folheto informativo que acompanha o medicamento tem de mencionar o nome e endereço do
fabricante responsável pela libertação do lote em causa.


B. CONDIÇÕES OU REST RIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILI ZAÇÃO

Medicamento sujeito a receita médica.


C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTO RIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO

? Relatórios periódicos de segurança (RPS)

Os requisitos para apresentação de RPS para este medicamento estão estabelecidos na lista Europeia
de datas de referência (lista EURD), tal como previsto nos termos do n. º7 do artigo 107.º -C da
Diretiva 2001/83/CE e quaisquer atualizações subsequentes publicadas no portal europeu de
medicamentos.

17
D. CONDIÇÕE S OU RESTRIÇÕES RELA TIVAS À UTILIZAÇÃO S EGURA E EFICAZ
DO MEDICAMENTO

? Plano de gestão do risco (PGR)

O T itular da AIM deve efetuar as atividades e as intervenções de farmacovigilância requeridas e
detalhadas no PGR apresentado no Módulo 1.8.2. da autorização de introdução no mercado , e
quaisquer atualiza ções subsequentes do PGR que sejam acordadas.

Deve ser apresentado um PGR atualizado:
? A pedido da Agência Europeia do Medicamento
? Sempre que o sistema de gestão do risco for modificado, especialmente como resultado da
receção de nova informação que possa levar a alterações significativas no perfil benefício -risco
ou como resultado de ter sido atingido um objetivo importante (farmacovigilância ou
minimização do risco) .

18























ANEXO III

ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO

19























A. ROTULAGEM

20

INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO

CARTONAGEM PARA UM FRASCO DE 5 ml + CARTONAGEM PARA 3 FRASCOS x 5 ml