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ANEXO I
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
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AZILECT 1 mg comprimidos
Cada comprimido contém 1 mg de rasagilina (sob a forma de mesilato)
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
Comprimido
Comprimidos brancos a esbranquiçados, redondos, lisos, com bordos biselados, com as gravações
“GIL” e “1” numa das faces e a outra face plana.
4.1 Indicações terap êuticas
AZILECT é indicado em adultos para o tratamento da doença de Parkinson de origem idiopática em
monoterapia (sem levodopa) ou em terapia adjuvante (com levodopa) em doentes com flutuações de
fim de dose.
4.2 Posologia e modo de administração
Posologia
A dose recomendada de rasagilina é de 1 mg (um comprimido de AZILECT) uma vez por dia, tomado
com ou sem levodopa.
Idosos
Não são necessárias alterações de dose nos doentes idosos (ver secção 5.2) .
Compromisso hepático
A rasagilina é contraindicada em doentes com compromisso hepático grave (ver secção 4.3). O uso de
rasagilina em doentes com compromisso hepático moderad o deve ser evitado. Deve haver precaução
no início do tratamento com rasagilina em doentes com compromisso hepático ligeir o. Em caso de
progressão d o compromisso hepático ligeir o para moderad o, a administração de rasagilina deve ser
interrompida (ver secções 4.4 e 5.2 ).
Compromisso renal
Não são necessárias precauções especiais em doentes com compromisso renal.
População pediátr ica
A segurança e eficácia de AZILECT em crianças e adolescentes não foram estabelecidas. Não existe
utilização relevante de AZILECT na população pediátrica para a indicação de doença de Parkinson.
Modo de administração
Via oral.
AZILECT p ode ser tomado com ou sem alimentos.
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4.3 Contraindicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.
Tratamento concomitante com outros inibidores da monoamino oxidase (MAO) (incluindo
medicamentos ou produtos naturais sem prescrição ex: hipericão) ou petidina (ver secção 4.5). Devem
decorrer, pelo menos, 14 dias entre a interrupção da rasagilina e o início do tratamento com inibidores
da MAO ou petidina.
Compromisso hepático grave.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Utilização concomitante de rasagilina com outros medicamentos
O uso concomitante de rasagilina e fluoxetina ou fluvoxamina deve ser evitado (ver secção 4.5).
Devem decorrer pelo menos 5 semana s entre a interrupção da fluoxetina e o início do tratamento com
rasagilina. Devem decorrer pelo menos 14 dias entre a interrupção de rasagilina e o início do
tratamento com fluoxetina ou fluvoxamina.
A utilização concomitante de rasagilina e dextrometorf ano ou simpaticomiméticos, tais como os
incluídos em descongestionantes nasais e orais, ou de medicamentos utilizados no tratamento da
constipação contendo efedrina ou pseudoefedrina não é recomendada (ver secção 4.5).
Utilização concomitante de rasagilina e levodopa
Visto que a rasagilina potencia os efeitos da levodopa, as reações adversas da levodopa podem ser
aumentad as e a discinesia preexistente exacerbada. A diminuição da dose de levodopa pode melhorar
est a reação adversa.
Houve notificações de ef eitos hipotensivos quando a rasagilina foi tomada concomitantemente com
levodopa. Devido aos problemas existentes na marcha, os doentes com doença de Parkinson são
particularmente vulneráveis às reações adversas da hipotensão.
Efeitos dopaminérgicos
Episódios de sonolência diurna excessiva (SDE) e de início súbito de sono (ISS)
A rasagilina pode causar sonolência diurna, sonolência e, ocasionalmente, em especial se utilizado
com outros medicamentos dopaminérgicos, adormecimento durante atividades da vida quotidiana. Os
doentes têm de ser informados sobre este efeito e aconselhados a tomarem precaução enquanto
conduzem ou utilizam máquinas durante o tratamento com rasagilina. Os doentes que tenham
manifestado sonolência e/ou um episódio de início súbito de sono, devem abster-se de conduzir ou
utilizar máquinas (ver secção 4.7).
Distúrbios do controlo de impulsos (DCIs)
Podem ocorrer DCIs em doentes tratados com agonistas da dopamina e/ou tratamentos
dopaminérgicos. Também foram recebidas notificações se melhantes de DCIs pós-comercialização
com rasagilina. Os doentes devem ser regularmente monitorizados para o desenvolvimento de
distúrbios do controlo de impulsos. Doentes e cuidadores devem tomar conhecimento dos sintomas
comportamentais dos distúrbios do controlo de impulsos que foram observados em doentes tratados
com rasagilina, incluindo casos de compulsões, pensamentos obsessivos, jogo patológico, aumento da
libido, hipersexualidade, comportamento impulsivo e gastos ou compras compulsivas.
Melanoma
Um estudo de coorte retrospetivo sugeriu haver um risco possivelmente aumentado de melanoma com
a utilização de rasagilina, especialmente em doentes com uma duração de exposição mais prolongada
à rasagilina e/ou com a dose cumulativ a mais elevada de rasag ilina. Qualquer suspeita de lesão
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cutânea deve ser avaliada por um especialista. Por conseguinte, os doentes devem ser aconselhados a
procurar uma revisão médica no caso de se identificar uma nova lesão cutân ea ou a alteração de uma
lesão já existente.
Co mpromisso hepático
Deve haver precaução no início do tratamento com rasagilina em doentes com compromisso hepático
ligeiro . O uso de rasagilina em doentes com compromisso hepático moderado deve ser evitado. Em
caso de progressão d o compromisso hepático ligeiro para moderado , a rasagilina deve ser
interrompida (ver secção 5.2).
4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
Inibidores da MAO
A rasagilina é contraindicada em associação com outros inibidores da MAO (incluindo medicamentos
ou produtos naturais sem prescrição ex: hipericão) pois pode haver risco de inibição da MAO não
seletiva o que pode levar a crises hipertensivas (ver secção 4.3).
Petidina
Foram relatadas reações adversas graves com o uso concomitante de petidina e inibidores da MAO
incluindo também outro inibidor seletivo da MAO -B. A administração concomitante de rasagilina e
petidina está contraindicada (ver secção 4.3).
Simpaticomimético s
Foram relatadas interações medicamentosas com inibidores da MAO no uso concomitante de
medicamentos simpaticomiméticos. Assim, tendo em consideração a atividade inibitória da MAO da
rasagilina, o uso concomitante de rasagilina e simpaticomiméticos, tais como os incluídos em
descongestionantes nasais e orais, ou medicamentos usados no tratamento da constipação contendo
efedrina ou pseudoefedrina , não é recomendado (ver secção 4.4).
Dextrometorfano
Têm sido relatadas interações medicamentosas com a administração concomitante de dextrometorfano
e inibidores não seletivos da MAO. Desta forma, e tendo em consideração a atividade inibitória da
MAO da rasagilina, a administração concomitante de rasagilina e dextrometorfano não é recomendada
(ver secção 4. 4).
Antidepressivos do tipo ISRS/ISRN/tricíclicos e tetracíclicos
O uso concomitante de rasagilina e fluoxetina ou fluvoxamina deve ser evitado (ver secção 4.4).
Relativamente ao uso concomitante de rasagilina com inibidores seletivos da recaptação da serotonina
(ISRSs )/ inibidores seletivos da recaptação da serotonina-norepinefrina ( ISRNs) em ensaios clínicos,
ver secção 4.8.
Foram relatadas reações adversas graves com o uso concomitante de ISRS s, ISRNs, antidepressivos
tricíclicos e tetracíclicos e in ibidores da MAO. Assim, tendo em consideração a atividade inibitória da
MAO da rasagilina, os antidepressivos devem ser administrados com precaução.
Agentes que afetam a atividade da CYP1A2
Estudos de metabolismo in vitro indicaram o citocromo P450 1A2 (CYP1A2) como a principal
enzima responsável pelo metabolismo da rasagilina.
Inibidores da CYP1A2
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A coadministração da rasagilina e ciprofloxacina (um inibidor da CYP1A2) aumentou 83% a AUC da
rasagilina. A coadministração da rasagilina e teofilina (um substrato d a CYP1A2) não afetou a
farmacocinética de qualquer das substâncias. Assim, inibidores potentes d a CYP1A2 podem alterar os
níveis plasmáticos d a rasagilina e devem ser administrados com precaução.
Indutores da CYP1A2
Em doentes fumadores, há risco dos níveis plasmáticos de rasagilina poderem diminuir, devido à
indução da enzima metabolizadora CYP1A2.
Outras isoenzimas do citocromo P450
Estudos in vitro demonstraram que a rasagilina numa concentração de 1 µ g/ml (equivalente a um nível
que é 160 vezes a média da C
max ~ 5,9 -8,5 ng/ml nos doentes de Parkinson após 1 mg de rasagilina em
doses múltiplas) não inibiu as isoenzimas do citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 e CYP4A. Estes resultados indicam que é pouco provável
que as concentrações terapêuticas da rasagilina causem interferência clinicamente significativa com
substratos destas enzimas (ver secção 5.3) .
Levodopa e outros medicamentos para a doença de Parkinson
Nos doentes com doença de Parkinson, que fazem rasagilina como terapêutica adjuvante à levodopa
em tratamento prolongado, não houve um efeito clinicamente significativo do tratamento com
levodopa na depuração da rasagilina.
A administração concomitante de rasagilina e entacapone aumentou a depuração oral da rasagilina em
28%.
Interação tiramina/rasagilina
Resultados de 5 estudos de estimulação com tiramina (em voluntários e doentes com doença de
Parkinson), juntamente com resultados de monitorizações de pressão arterial, efetuadas em
ambulatório, ap ós as refeições (de 464 doentes tratados com 0,5 ou 1 mg/dia de rasagilina ou placebo
como terapia adjuvante de levodopa durante 6 meses sem restrições de tiramina), e o facto de não
haver interações de tiramina/rasagilina reportadas em estudos clínicos ef etuados sem restrições de
tiramina, indicam que a rasagilina pode ser usada com segurança sem restrições de tiramina na dieta.
4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento
Gravidez
A quantidade de dados sobre a utilização d e rasagilina em mulheres grávidas, é inexistente. Os estudos
em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva
(ver secção 5.3). Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de rasagilina durante a
grav idez.
Amamentação
Os d ados não clínicos indicam que a rasagilina inibe a secreção de prolactina e, portanto, pode inibir a
lactação. Não é conhecido se a rasagilina é excretada no leite humano. É necessário precaução na
administração de rasagilina a mulheres que estão a amamentar.
Fertilidade
Não existem dados disponíveis sobre o efeito d a rasagilina na fertilidade. Os dados não clínicos
indicam que a rasagilina não tem efeitos na fertilidade.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
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A rasagilina pode afetar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas de forma considerável em
doentes que apresentem sonolência/episódios de adormecimento súbito.
Os doentes deve m ser advertidos quanto à condução de máquinas perigosas, incluindo veículos
motorizados, até que estejam razoavelmente seguros de que a rasagilina não os afeta negativamente.
Os doentes em tratamento com rasagilina e que apresentem sonolência e/ou episódios de
adormecimento súbito, têm de ser informados de que devem deix ar de conduzir ou participar em
atividades nas quais a vigilância insuficiente poderá colocá-los, ou a outros, em risco de lesões graves
ou morte (p. ex., utilizar máquinas) até que tenham experiência suficiente com a rasagilina e outros
medicamentos d opaminérgicos para avaliarem se estes afetam adversamente ou não o seu desempenho
mental e/ou motor.
Se tiverem um aumento da sonolência ou novos episódios de adormecimento durante as atividades da
vida quotidiana (p. ex., ver televisão, passageiro num ca rro, etc.) em qualquer altura durante o
tratamento, os doentes não devem conduzir ou participar em atividades potencialmente perigosas.
Os doentes não devem conduzir, utilizar máquinas ou trabalhar em locais altos durante o tratamento se
tiverem tido antes sonolência e/ou adormeceram sem qualquer aviso antes da utilização de rasagilina
Os doentes devem ser advertidos sobre os possíveis efeitos aditivos dos medicamentos sedativos,
álcool ou de outros depressores do sistema nervoso central (p. ex., benzodiaz epinas, antipsicóticos,
antidepressiv os) em associação com a rasagilina, ou quando tomam concomitantemente medicamentos
que aumentam os níveis plasmáticos d a rasagilina (p. ex., ciprofloxacina) (ver secção 4.4).
4.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
Em estudos clínicos em doentes com doença de Parkinson as reações adversas notificadas com mais
frequência foram:
cefaleias , depressão, vertigens e gripe (influenza e rinite) em monoterapia; discinesia, hipotensão
ortostática, quedas, dor abdominal, náuseas e vómitos e boca seca na terapêutica adjuvante com
levodopa; dor musculosquelética, como lombalgia e dor de pescoço e art ralgia nos dois regimes. Estas
reações adversas não estavam associadas a uma taxa elevada de descontinuação do fármaco.
Lista tab elada de reações adversas
As reações adversas estão indicadas abaixo nas Tabelas 1 e 2, de acordo com a classe de sistema de
órgãos e frequência, utilizando as convenções seguintes: muito frequentes (?1/10), frequentes (?1/100;
<1/10), pouco frequentes (?1/1.000; <1/100), raros (?1/10.000; <1/1.000); muito raros (<1/10.000) ,
desconhecido (não pode ser calculado a partir d os dados disponíveis) .
Monoterapia
A lista tab elada seguinte inclui reações adversas que foram relatadas com incidência mais elevada em
estudos controlados com placebo em doentes que receberam 1 mg/dia de rasagilina.
Classes de sistemas
de órgãos
Muito frequen tes Frequentes Pouco
frequentes
Desconhecido
Infeções e
infestações
Influenza
Neoplasias
benignas, malignas
e não especificadas
(incl. quistos e
polipos)
Carcinoma cutâneo
Doenças do sangue
e do sistema
Leucopenia
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Classes de sistemas
de órgãos
Muito frequen tes Frequentes Pouco
frequentes
Desconhecido
linfático
Doenças do sistema
imunitário
Alergia
Doenças do
metabolismo e da
nutrição
Apetite
diminuído
Perturbações do
foro psiquiátrico
Depressão,
Alucinações*
Distúrbios do
controlo de
impulsos
Doenças do sistema
nervoso
Cefaleias Acidente
vascular
cerebral
Síndrome da
serotonina*,
episódios de
sonolência
diurna
excessiva
(SDE) e de
início súbito de
sono (ISS) *
Afeções oculares Conjuntivite
Afeções do ouvido e
do labirinto
Vertigens
Cardiopatias Angina de peito Enfarte do
miocárdio
Vasculopatias Hipertensão*
Doenças
respiratórias,
torácicas e do
mediastino
Rinite
Doenças
gastrointestinais
Flatulência
Afeções dos tecidos
cutâneos e
subcutâneos
Dermatite Erupção
cutânea
vesículo-
bolhosa
Afeções
musculosqueléticas
e dos tecidos
conjuntivos
Dor
musculosquelética
Dor no pescoço
Artrite
Doenças renais e
urinárias
Urgência urinária
Perturbações gerais
e alterações no local
de administração
Febre
Mal-estar
*Ver secção sobre Descrição de reações adversas selecionadas
Terapia adjuvante
A lista tab elada seguinte inclui reações adversas que foram relatadas com incidência mais elevada em
estudos controlados com placebo em doentes que receberam 1 mg/dia de rasagilina.
Classes de sistemas
de órgãos
Muito
frequentes
Frequentes Pouco
frequentes
Desconhecido
Neoplasias
benignas, malignas
e não especificadas
Melanoma
cutâneo*
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Classes de sistemas
de órgãos
Muito
frequentes
Frequentes Pouco
frequentes
Desconhecido
(incl. quistos e
polipos)
Doenças do
metabolismo e da
nutrição
Apetite diminuído
Perturbações do
foro psiquiátrico
Alucinações*
Sonhos anormais
Confusão
Distúrbios do
controlo de
impulsos*
Doenças do sistema
nervoso
Discinesia Distonia
Síndrome do
túnel cárpico
Perturbação do
equilíbrio
Acidente vascular
cerebral
Síndrome da
serotonina*,
episódios de
sonolência
diurna
excessiva
(SDE) e de
início súbito
de sono
(ISS) *
Cardiopatias Angina de peito
Vasculopatias Hipotensão
ortostática*
Hipertensão*
Doenças
gastrointestinais
Dor abdominal,
Obstipação,
Náuseas e
vómitos ,
Boca seca
Afeções dos tecidos
cutâneos e
subcutâneos
Erupção cutânea
Afeções
musculosqueléticas
e dos tecidos
conjuntivos*
Artralgia
Dor no pescoço
Exames
complementares de
diagnóstico
Redução do peso
Complicações de
intervenções
relacionadas com
lesões e intoxicações
Queda
*Ver secção sobre Descrição de reações adversas selecionadas
Descrição de reações adversas selecionadas
Hipotensão ortostática
Em estudos clínicos controlados com placebo, sob ocultação, foi notificada hipotensão ortostática
grave num indivíduo (0,3%) no braço da rasagilina (estudos da terapêutica adjuvante), nenhum no
braço do placebo. Os dados dos ensaios clínicos sugerem também que a hipotensão ortostática ocorre
mais frequentemente nos primeiros dois meses do tratamento com rasagilina e tende a diminuir com o
tempo.
Hipertensão
A rasagilina inibe seletivamente a MAO-B e não está associada a um aumento da sensibilidade à
tiramina na dose indicada (1 mg/dia). Em estudos clínicos controlados com placebo, sob ocultação
(monoterapia e terapêutica adjuvante), não foi notificada hiperte nsão grave em nenhum dos indivíduos
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do braço da rasagilina. No período pós-comercialização, foram notificados casos de pressão sanguínea
elevada, incluindo casos graves raros de crise hipertensiva associada à ingestão de quantidades
desconhecidas de alimen tos ricos em tiramina, em doentes tratados com rasagilina. No período pós -
comercialização, verificou -se um caso de pressão sanguínea elevada num doente a utilizar o
vasoconstritor oftálmico cloridrato de tetra -hidrozolina concomitantemente com o uso de ras agilina.
Distúrbios do controlo de impulsos
Foi notificado um caso de hipersexualidade no estudo em monoterapia, controlado com placebo. Os
seguintes foram notificados durante a exposição pós -comercialização com frequência desconhecida:
compulsões, compr as compulsivas, dermatilomania, síndrome d e desregulação da dopamina, distúrbio
do controlo de impulsos, comportamento impulsivo, cleptomania, roubo, pensamentos obsessivos,
distúrbio obsessivo-compulsivo, estereotipia, jogo, jogo patológico, aumento da libido,
hipersexualidade, distúrbio psicossexual, comportamento sexualmente inadequado. Metade dos casos
notificados de DCI foram avaliados como graves. Um único caso dos casos notificados não tinha
recuperado na altura em que foram notificados.
Episódios de sonolência diurna excessiva (SDE) e de início súbito de sono (ISS)
Pode ocorrer sonolência diurna excessiva (hipersónia, letargia, sedação, crises de sono, sonolência,
início súbito de sono) em doentes tratados com agonistas da dopamina e/ou com outros t ratamentos
dopaminérgicos. Foi notificado um padrão semelhante de sonolência diurna excessiva na pós -
comercialização com a rasagilina.
Foram notificados casos de doentes, tratados com rasagilina e outros medicamentos dopaminérgicos,
que adormeceram durante atividades da vida quotidiana. Embora muitos destes doentes comunicassem
sonolência durante o tratamento com rasagilina e outros medicamentos dopaminérgicos, alguns
reconheceram que não tinham tido quaisquer sinais de aviso como por exemplo, sonolência excessiva
e consideraram que estavam alertas imediatamente antes do acontecimento. Alguns destes
acontecimentos foram notificados mais de 1 ano depois do início do tratamento.
Alucinações
A doença de Parkinson está associada a sintomas de alucinações e conf usão. Na experiência pós-
comercialização, estes sintomas também foram observados em doentes de Parkinson tratados com
rasagilina.
Síndrome da serotonina
Os ensaios clínicos com rasagilina não permitiram o uso concomitante de fluoxetina ou fluvoxamina
com rasagilina, mas foram permitidos os seguintes antidepressiv os e dosagens nos ensaios com
rasagilina: amitriptilina ? 50 mg/dia, trazodona ? 100 mg/dia, citalopram ? 20 mg/dia, sertralina
? 100 mg/dia e paroxetina ? 30 mg/dia (ver secção 4.5).
No período p ós-comercialização, foram relatados casos de síndrome serotoninérgica associados a
agitação, confusão, rigidez, pirexia e mioclonia, por doentes tratados com antidepressiv os, meperidina,
tramadol, metadona ou propoxifeno concomitantemente com rasagilina.
Melanoma maligno
A incidência de melanoma cutâneo em estudos clínicos controlados com placebo foi de 2/380 (0,5%)
no grupo da terapêutica com rasagilina na dose de 1 mg associada a levodopa vs . uma incidência de
1/388 (0,3%) no grupo do placebo. Foram noti ficados outros casos de melanoma maligno durante o
período de pós -comercialização. Estes casos foram considerados graves em todas as notificações.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma
vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício -risco do medicamento. Pede-se aos
profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema
nacional de notificação mencionado no Apêndice V.
4.9 Sobredosagem
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Sintomas
Os sintomas notificados após sobredosagem de rasagilina com doses entre 3 mg e 100 mg incluíam
hipomania, crise hipertensiva e síndrome serotoninérgic a.
A sobredosagem pode estar associada à inibição significativa tanto da MAO-A como da MAO -B.
Num estudo de dose única, voluntários saudáveis receberam 20 mg/dia e num estudo de 10 dias,
vol untários saudáveis receberam 10 mg/dia. As reações adversa s foram ligeir as ou moderada s e não
estiveram relacionad as com o tratamento com rasagilina. Num estudo de titulação da dose, em doentes
em tratamento prolongado com levodopa, tratados com 10 mg/dia de rasagilina, houve relatos de
reações adversas cardiovasculares (incluindo hipertensão e hipotensão postural) que recuperaram após
a descontinuação do tratamento. Estes sintomas assemelham -se aos observados com os inibidores não
seletivos da MAO.
Tratamento
Não há antídoto específico. Em caso de sobredosagem, os doentes devem ser monitorizados e deve ser
instituída terapêutica sintomática e de suporte adequada.
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterap êutico: Medicamentos a nti-Parkinsónicos, inibidores da monoamino oxidase -B,
código ATC: N04BD02
Mecanismo de ação
A rasagilina demonstrou ser um potente e irreversível inibidor seletivo da MAO-B, que pode causar
um aumento nos níveis de dopamina extracel ulares no estriado. O elevado nível de dopamina e
subsequente aumento da atividade dopaminérgica parecem mediar os efeitos benéficos da rasagilina
observados nos modelos de disfunção motora dopaminérgica.
O 1 -aminoindano é um metabolito principal ativo e não é inibidor da MAO -B.
Eficácia e segurança clínicas
A eficácia da rasagilina foi estabelecida em três estudos: no estudo I como monoterapia e como terapia
adjuvante da levodopa nos estudos II e III.
Monoterapia
No estudo I, 404 doentes foram randomizados para placebo (138 doentes), rasagilina 1 mg/dia
(134 doentes) ou rasagilina 2 mg/dia (132 doentes) e foram tratados durante 26 semanas, não tendo
sido utilizado um comparador ativo.
Neste estudo, a medida de eficácia primária foi a alteração da linha de base na pontuação total da
Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS, partes I -III). A diferença entre a alteração média
da linha de base na semana 26/final (LOCF, Last Observati on Carried Forward) foi estatisticamente
significativa (UPDRS, partes I -III: para rasagilina 1 mg comparada com o placebo -4,2, 95% CI [ -5,7,
-2,7]; p<0,0001; para rasagilina 2 mg comparada com o placebo -3,6, 95% CI [-5,0, -2,1]; p<0,0001),
UPDRS Motora, parte II: para rasagilina 1 mg comparada com o placebo -2,7, 95% CI [ -3,87, -1,55];
p<0,0001; para rasagilina 2 mg comparada com o placebo – 1,68, 95% CI [ -2,85, -0,51], p=0,0050). O
efeito foi evidente, apesar da sua magnitude ter sido modesta na população de doentes com a doença
ligeira. Houve um efeito significativo e benéfico na qualidade de vida (como avaliado pela escala PD-
QUALIF).
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Terapia adjuvante:
No estudo II, os doentes foram randomizados para receber placebo (229 doentes), rasagilina 1 mg/dia
(231 doentes) ou o inibidor da catecol -O-metil transferase (COMT), entacapone, 200 mg
(227 doentes), tomados juntamente com doses programadas de levodopa (LD)/inibidor da
descarboxilase e foram tratados durante 18 semanas. No estudo III, os doentes foram r andomizados
para receber placebo (159 doentes), rasagilina 0,5 mg/dia (164 doentes) ou rasagilina 1 mg/dia
(149 doentes), e foram tratados durante 26 semanas.
Em ambos os estudos, a medida de eficácia primária foi a alteração da linha de base no período d e
tratamento para o número médio de horas que foram passadas em estado “OFF” durante o dia
(determinado a partir dos diários de 24 h dos doentes completados nos 3 dias anteriores a cada visita
de avaliação).
No estudo II, a diferença média no número de hor as passadas no estado “OFF” comparado com o
placebo foi de -0,78 h, 95% CI [ -1,18, -0,39], p=0,0001. A diminuição média diária total no tempo
“OFF” foi similar no grupo de entacapone ( -0,80 h, 95% CI [ -1,20, -0,41], p<0,0001) e no observado
no grupo de ras agilina 1 mg. No estudo III, a diferença média comparada com o placebo foi de -
0,94 h, 95% CI [ -1,36, -0,51], p<0,0001. Houve também uma melhoria estatisticamente significativa
relativamente ao placebo com o grupo da rasagilina 0,5 mg, ainda que a magnitude da melhoria tenha
sido menor. A robustez dos resultados para o endpoint de eficácia primária foi confirmada por uma
bateria de modelos estatísticos adicionais e foi demonstrada em três coortes (ITT, por protocolo e
completados).
A s medidas de eficácia secundária incluem a avaliação global da melhoria pelo avaliador, pela
pontuação na subescala Activities of Daily Living (ADL) em estado “OFF” e UPDRS motora em
estado “ON”. A rasagilina produziu um benefício estatisticamente significativo quando comparada
com o placebo.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
Absorção
A rasagilina é rapidamente absorvida, atingindo o pico de concentração plasmática (C
max ) em
aproximadamente 0,5 horas. A biodisponibilidade absoluta de uma dose única de rasagilina é cerca de
36%. Os alimentos não alteram o T
max da rasagilina, embora a C max e a exposição (AUC) diminuam
cerca de 60% e 20%, respetivamente, quando o fármaco é administrado juntamente com uma refeição
de elevado teor lipídico. Como a AUC não é su bstancialmente afetada, a rasagilina pode ser
administrada com ou sem alimentos.
Distribuição
O volume médio de distribuição após uma dose única intravenosa de rasagilina é de 243 l. A ligação
às proteínas plasmáticas após uma dose oral única de
14C-rasagilina é de aproximadamente 60 a 70%.
Biotransformação
A rasagilina sofre uma biotransformação quase completa ao nível do fígado, antes de ser excretada. O
metabolismo da rasagilina processa- se por duas vias principais: N-desalquilação e/ou hidroxilação
para formar: 1 -aminoindano, 3-hidroxi -N -propargil -1-aminoindano e 3 -hidroxi-1-aminoindano.
Ensaios experimentais in vitro indicam que ambas as vias do metabolismo da rasagilina são
dependentes do sistema do citocromo P450, com a CYP1A2 como principal isoenzima envolvida
neste metabolismo. A conjugação da rasagilina e dos seus metabolitos foi considerada como sendo a
principal via de eliminação para formar glucoronidos. Experiências ex vivo e in vitro demonstram que
a rasagilina não é um inibidor nem indutor das principais enzimas do CYP450 (ver secção 4.5).
Eliminação
Após uma administração oral de 14C-rasagilina, a eliminação ocorreu principalmente por via urinária
(62,6%) e secundariamente por via fecal (21,8%) com uma recuperação total de 84,4% da dose num
período de 38 dias. Menos de 1% de rasagilina foi excretado inalterado na urina.
12
Linearidade/Não-linearidade
A farmacocinética da rasagilina é linear com doses superiores ao intervalo 0,5 -2 mg em doentes com
doença de Parkinson. A sua semivida terminal é de 0,6 -2 h.
Compromisso hepático
Em indivíduos com compromisso hepático ligeir o, a AUC e C
max sofreram um aumento de 80% e
38%, respetivamente. Em indivíduos com compromisso hepático moderad o, a AUC e C
max
aumentaram 568% e 83%, respetivamente (ver secção 4.4).
Compromisso renal
As características f armacocinéticas da rasagilina em indivíduos com compromisso renal ligeir o (Clcr
50-80 ml/min) e moderad o (Clcr 30-49 ml/min) são semelhantes às que se observam em indivíduos
saudáveis.
Idosos
A idade tem pouca influência na farmacocinética da rasagilina nos idosos (> 65 anos) (ver secção 4.2).
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais
de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, carcinogenicidade,
reprodução e desenvolvimento.
A rasagilina não apresentou um potencial genotóxico in vivo e em vários sistemas in vitro utilizando
bactérias ou hepatócitos. Na presença de ativação metabólica, a rasagilina induziu um aumento de
aberraçõ es cromossómicas em concentrações com citotoxicidade excessiva que são inatingíveis nas
condições de uso clínico.
A rasagilina não foi carcinogénica em ratos com exposição sistémica 84 -339 vezes a exposição
plasmática esperada em seres humanos a 1 mg/dia. Em ratinhos, incidências aumentadas de adenoma
brônquico/alveolar combinado e/ou carcinoma foram observadas em exposições sistémicas 144 -
213 vezes a exposição plasmática esperada em seres humanos a 1 mg/dia.
6.1 Lista dos excipientes
Manitol
Amido de milho
Amido de milho pré -gelificado
Sílica coloidal anidra
Ácido esteárico
Talco
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3 Prazo de validade
Blisters: 3 anos
13
Frascos: 3 anos
6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 30ºC .
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Blisters
Embalagens blisters de alumínio/alumínio de 7, 10, 28, 30, 100 ou 112 comprimidos.
Frascos
Frasco de polietileno de alta densidade branco com ou sem cápsula de fecho resistent e à abertura por
crianças contendo 30 comprimidos.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6 Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais para a eliminação.
Teva B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Países Baixos
EU/1/04/304/001-0 7
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 21 de fevereiro de 2005
Data da última renovação: 21 de s etembro de 2009
Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da i nternet da Agência
Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/
14
ANEXO II
A. FABRICANTE(S) RESPONSÁVEL(VEIS) PELA
LIBERTAÇÃO DO LOTE
B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO
FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO
C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO
DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
D. CONDIÇÕES OU REST RIÇÕES RELATIVAS À
UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ DO MEDICAMENT O
15
A. FABRICANTE(S) RESPONSÁVEL(VEIS) PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
Nome e endereço do (s) fabricante(s) responsável (veis) pela libertação do lote
Teva Pharmaceuticals Europe B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Países Baixos
Pliva Croatia Ltd.
Prilaz baruna Filipovica 25
10000 Zagreb
Croácia
Teva Operations Poland Sp.z o.o.
ul. Mogilska 80,
31-546 Krakow,
Polónia
O folheto informativo que acompanha o medicamento tem de mencionar o nome e endereço do
fabricante responsável pela libertação do lote em causa.
B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO
Medicamento sujeito a receita médica.
C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
• Relatórios Periódicos de Segurança
Os requisitos para a apresentação de relatórios periódicos de segurança para este medicamento
estão estabelecidos na lista Europeia de datas de referência (lista EURD), tal como previsto nos
termos do n.º 7 do artigo 107.º-C da Diretiva 2001/83/CE e quaisquer atualizações subsequentes
publicadas no portal europeu de medicamentos.
D . CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ
DO MEDICAMENTO
• Plano de Gestão do Risco (PGR)
O Titular da AIM deve efetuar as atividades e as intervenções de farmacovigilância requeridas e
detalhadas no PGR apresentado no Módulo 1.8.2. da Autorização de Introdução no Mercado, e
quaisquer atualizações subsequentes do PGR que sejam aco rdadas.
Deve ser apresentado um PGR atualizado:
• A pedido da Agência Europeia de Medicamentos
• Sempre que o sistema de gestão do risco for modificado, especialmente como resultado da
receção de nova informação que possa levar a alterações significativas no perfil benefício -risco
ou como resultado de ter sido atingido um objetivo importante (farmacovigilância ou
minimização do risco).
16
ANEXO III
ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO
17
A. ROTULAGEM
18
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
CARTONAGEM PARA EMBALAGENS BLISTERS
Adicionar ao Carrinho
Produtos 
Como Funciona?
A minha conta 
