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ANEXO I

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1. NOME DO MEDICAMENTO

CIALIS 2,5 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém 2, 5 mg de tadalafil

Excipiente com ef eito conhecido

Cada comprimido revestido contém 87 mg de lactose (sob a forma de monohidrato)

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (comprimido).

C omprimidos laranja/amarelos claros, em forma de amêndoa, marcados com “C 2
1/2” numa das
faces.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento da disfunção eréctil em homens adultos.

Para que tadalafil seja eficaz, é necessário que haj a estimulação sexual.

CIALIS não est á indicado para utilização pela mulher.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

Homens adultos
Geralmente a dose recomendada é de 10 mg administrada antes da atividade sexual prevista, com ou
sem alimentos.

N os doentes nos quais tadalafil 10 m g não produz um efeito adequado, pode tentar -se uma dose de 20
mg. Pode ser administrado pelo menos, 30 minutos antes da atividade sexual.

A frequência de administração máxima recomendada é de uma vez por dia.

Tadalaf il 10 e 20 mg destina -se a ser util izado antes da atividade sexual prevista e não se recomenda a
utilização diária contínua.

Em doentes nos quais se prevê a utilização frequente de Cialis (i.e., pelo menos duas vezes por
semana), pode considerar -se ad equado um regime de uma vez por dia com as doses mais baixas de
Cialis, com base na escolha do doente e na avaliação do médico.

Nestes doentes a dose recomendada é 5 mg uma vez por dia, aproximadamente à mesma hora todos os
dias. A dose pode ser diminuída p ara 2,5 mg uma vez por dia, com bas e na tolerabilidade individual.

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A adequabilidade da continuação da utilização em regime diário, deve ser reavaliada periodicamente.

Populações especiais

Homens idosos
Não é necessário qualquer ajuste de dose em doentes idosos.

Homens com compromisso renal
Não são necessários ajustes de dose em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado. Em
doentes com compromisso renal grave, 10 mg é a dose máxima recomendada. Em doentes com
compromisso renal grave, não se reco menda a posologia de uma vez por dia com tadalafil
(ver as secções 4.4 e 5.2).

Homens com compromisso hepático
A dose recomendada de CIALIS é de 10 mg, tomada antes da atividade sexual prevista,
independentemente dos alimentos. Existem dados clíni cos limitados sobre a segurança de CIALI S em
doentes com compromisso hepático grave (Classe C de Child- Pugh); quando prescrito, deve ser
efetuada uma cuidadosa avaliação individual risco/benefício pelo médico prescritor. Não existem
dados disponíveis sobr e a administração de doses superiores a 10 mg de tadalafil a doentes com
compromisso hepático. A posologia de uma vez por dia não foi avaliada em doentes com
compromisso hepático; Assim, se prescrito, deve ser efetuada uma cuidadosa avaliação individual
ri sco/ benefício pelo médico prescritor (ve r as secções 4.4 e 5.2).

Homens diabéticos
Não é necessário qualquer ajuste de dose em doentes diabéticos.

População pediátrica
Não existe utilização relevante de CIALIS na população pediátrica no tratamento da di sfunção eréctil.

Modo de administração

CIALIS está disponível em comprimidos revestidos de 2,5, 5, 10 e 20 mg para administração oral.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6 .1.

Em ensaios clínicos, tadalafil demo nstrou aumentar os efeitos hipotensores dos nitratos. Pensa -se que
este facto resulta dos efeitos combinados dos nitratos e do tadalafil sobre a via do óxido nítrico/GMPc
(monofosfato de guanosina cíclico). Assim est á contraindicada a administração de CIAL IS a doentes
que estão a utilizar qualquer forma de nitrato orgânico. (ver a secção 4.5).

CIALIS, não pode ser utilizado em homens com doença cardíaca a quem não se aconselha atividade
sexual. Os médicos devem cons iderar o potencial risco cardíaco da ati vidade sexual em doentes com
doença cardiovascular pré -existente.

O seguinte grupo de doentes com doença cardiovascular não foi incluído em ensaios clínicos, estando
por isso o uso de tadalafil contraindicado:
- doentes com enfarte do miocárdio nos últim os 90 dias
- doentes com angina instável ou angina que aparece durante relações sexuais
- doentes com insuficiência cardíaca Classe 2 da “New York Heart Association” ou insuficiência
cardíaca grave nos últimos 6 m eses
- doentes com arritmia não controlad a, hipotensão (<90/50 mm Hg), ou hipertensão não
controlada
- doentes com acidente vascular cerebral nos últimos 6 meses

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CIALIS está contraindicado em doentes que tenham perda de visão num dos olhos devi do a neuropatia
ótica isquémica anterior não arter ítica (NAION), independentemente se este acontecimento esteve ou
não relacionado com a exposição prévia ao inibidor de PDE5 (ver secção 4.4).

A administração concomitante de inibidores da PDE5, incluindo t adalafil, com e stimuladores da
guanilato ciclase como, por exemplo, o riociguat, está contraindicada, devido à possibilidade de
originar hipotensão sintomática (ver secção 4.5).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Antes do tratamento co m Cialis

Antes de se considerar o tratamento farm acológico, deverá efetuar-se a história clínica e um exame
objetivo, a fim de diagnosticar a disfunção eréctil e determinar as potenciais causas subjacentes.

Antes de iniciar um tratamento para a disfunção eréct il, os méd icos deverão considerar a condição
cardiovascular dos seus doentes, dado que existe um grau de risco cardíaco associado à atividade
sexual . Tadalafil possui propriedades vasodilatadoras, que resultam em diminuições ligeiras e
transitórias d a pressão arteri al (ver secção 5.1) e como tal, po tenciam o efeito hipotensor dos nitratos
(ver secção 4.3).

A avaliação da disfunção eréctil deve incluir uma determinação das potenciais causas subjacentes e
identificação do tratamento apropriado após uma avali ação médic a adequada. Desconhece- se se
CIALIS é eficaz em doentes que foram submetidos a cirurgia pélvica ou prostatectomia radical com
ablação de nervos.

Cardiovasculares

Após comercialização e/ou em ensaios clínicos foram notificados aconteciment os cardiovascular es
graves, incluindo enfarte do m iocárdio, morte cardíaca súbita, angina instável, arritmia ventricular,
acidente vascular cerebral, acidentes isquémicos transitórios, dor torácica, palpitações e taquicardia. A
maioria dos doentes em que f oram notificados estes acontecimentos, apresentavam fatores de risco
cardiovascular pré- existentes. No entanto, não é possível determinar definitivamente se estes
acontecimentos estão diretamente relacionados com estes fatores de risco, com CIALIS, com a
a tivida de sexual o u com a combinação destes ou de o utros fatores.

Em doentes a fazerem medicamentos anti -hipertensores concomitantes, tadalafil pode induzir uma
diminuição da pressão arterial. Ao iniciar um tratamento diário com tadalafil, devem ser feitas as
co nsi derações clínicas adequadas para um possí vel ajuste de dose da terapêutica anti -hipertensiva.

Em doentes que estejam a tomar bloqueadores alfa
1, a administração concomitante de CIALIS pode
levar a hipotensão sintomática nalguns doentes (ver a se cção 4.5). Não se recomenda a combinação de
tadalafil com doxazosina.

Visuais

Têm sido notificados defeitos visuais e casos de NAION relacionados com a toma de CIALIS e de
outros inibidores da PDE5 .
As análises de dados observacionais sugerem um aumento do ris co
de NAION aguda em homens com disfunção er éctil após a exposição a tadalafil ou outros
inibidores da PDE5. Como isso pode ser relevante para todos os doentes expostos a tadalafil,
o
doente deve ser avisado que, em caso de defeito visual súbito, deve parar d e tomar CIALIS e
consultar imediatamente o médico (ver secção 4.3).

Diminuição ou perda súbita de audição

Foram notificados casos de perda auditiva repentina após o uso de tadalafil. Apesar de outros fatores
de risco estarem presentes em alguns casos (como idade, diabetes, hipertensão e históri a anterior de

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perda de audição), os doentes devem ser aconselhados a parar de tomar tadalafil e procurar ajuda
médica imediata em caso de diminuição ou perda súbita da audição.

Compromisso renal e hepático

Devi do a um aument o da exposição ao tadalafil (A UC), uma experiência clínica limitada e à falta de
capacidade de influenciar a depuração através da diálise, não se recomenda a administração diária de
CIALIS, em doentes com compromisso renal grave.

Exis tem da dos clínicos l imitados sobre a segurança da administração de uma dose única de CIALIS
em doentes com insuficiência hepática grave (classe C de Child -Pugh). A administração diária de
CIALIS uma vez por dia não foi avaliada em doentes com insuficiência hepát ica. Quando se
prescrever CIALIS, deve ser efetuada uma cuidadosa avaliação individual risco/benefício pelo médico
prescritor.

Priapismo e deformações anatómicas do pénis

Doentes que tenham ereções que durem 4 horas ou mais deverão ser instruídos para pr ocurar ajuda
mé dica imediata. Se o priapismo não for tratado imediatamente, pode originar lesão dos tecidos
penianos e impotência permanente.

CIALIS, deverá ser usado com precaução em doentes com deformações anatómicas do pénis (tais
como angulação, fibro se cavernosa ou doença de Peyronie), ou em d oentes com patologias que
possam predispor para o priapismo (tais como anemia falciforme, mieloma múltiplo ou leucemia).

Utilização com inibidores do CYP3A4

Deve ter-se cuidado ao prescrever CIALIS a doen tes que usem inibidore s potentes do CYP3A4
(ritona vir, saquinavir, cetoconazole, itraconazole e eritromicina), dado que se observou um aumento
da exposição ao tadalafil (AUC) quando se combinam estes medicamentos (ver secção 4.5).

CIALIS e outros tratame ntos para a disfunção eréctil

A segurança e eficácia das combinações de CIALIS com outros inibidores da PDE5 ou outros
tratamentos da disfunção eréctil não foram estudadas. Os doentes devem ser informados para não
tomar CIALIS em tais combinações.

Lacto se

CI ALI S contém lactos e. Doentes com problemas h ereditários raros de intolerância à galactose,
deficiência total de lactase ou mal absorção de glucose -galactose não devem tomar este medicamento.

Sódio

Este medicamento contém menos do que 1 mm ol (23 mg ) de sódio por comprimi do ou seja, é
praticamente “isento de sódio” .

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Estudos de interação foram efetuados com 10 e/ou 20 mg de tadalafil, tal como abaixo indicado. No
que respeita aquel es estudos de interação onde apenas foi utilizada a dose de 10 mg de tadalafil, não se
podem ignorar completamente possíveis interações clínicas relevantes com doses mais altas.

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Efeitos de outras substâncias sobre tadalafil

Inibidores do citocromo P450
O tadalaf il é principalmente metabolizado pelo CYP3A4. Um i nibidor seletivo do CYP3A4, o
cetoconazol (200 mg/dia), aumentou 2 vezes a exposição (AUC) ao tadalaf il (10 mg) e a C
max em
cerca de 15 %,
relativamente aos valores da AUC e C max para tadalafil i soladamente. O cetoconazol
(400 mg/dia) aumentou 4 vezes a exposição (AUC) ao tadalafil (20 mg) e a C
max em cerca de 22 %. O
ritonavir, um inibidor da protease (200 mg duas vezes por dia), o qual é um inibidor do CYP3A4,
CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, aumentou 2 vez es a exposição (AUC) ao tadalafil (20 mg), sem
alterações na C
max . Embora não tenham sido estudadas interações específicas, outros inibidores da
protease, tais como o saquinavir e outros inibidores do CYP3A4, tais como a eritromicina,
claritromicina, itrac onazol e o sumo de uva deverão ser coadministrados com precaução, pois poderá
esperar -se um aumento das concentrações plasmáticas do tadalafil (ver secção 4.4).
Consequentemente, a incidência das reações adversas listadas na secção 4.8 poderá aumentar.

Tr ansportadores
Desconhece -se o papel dos transporta dores (por exemplo p-glicoproteína) na disposição do tadalafil.
Por isso, existe o potencial de inter ações do fármaco mediadas pela inibição dos transportadores.

Indutores do citocromo P450
Um ind utor do CYP3A4, a rifampicina, reduziu a AUC do tadalafil em cerca de 88 % relativamente
aos valores da AUC para tadalafil isoladamente (10 mg). Pode- se antecipar que esta reduzida
exposição diminua a eficácia do tadalafil; desconhece- se qual a magnitude desta diminuição de
eficácia. Outros indutores do CYP3A4, ta is como o fenobarbital, a fenitoína e a carbamazepina,
também podem diminuir as concentrações do tada lafil no plasma.

Efeitos do tadalafil sobre outros medicamentos

Nitratos
Em ensaios clínicos, tadal afil (5, 10 e 20 mg) demonstrou aumentar os efeitos hipotensivos dos
nitratos. Assim, a administração de CIALIS a doentes que estão a utilizar qualquer fo rma de nitrato
orgânico está contraindicada (ver secção 4.3). Com base nos resultados de um ensa io clínico, no qual
150 indivíduos a receberem diariamente doses de 20 mg de tadalafil durante 7 dias e 0,4 mg de
nitroglicerina, sublingual em várias ocasiõe s, esta interação durou mais de 24 horas e não se detetou
48 horas após a administração da últim a dose de tadalafil. Assim, num doente a quem foi prescrito
qualquer dose de CIALIS (2,5 mg – 20 mg) e onde a administração de nitratos é considerada
clinicame nte imprescindível numa situação de perigo de vida, devem ter decorrido, pelo menos, 48
horas ap ós a última dose de CIALIS antes de se considerar a adminis tração de nitratos. Nestas
circunstâncias, apenas se devem administrar nitratos sob uma apertada supervisão médica e com uma
adequada monitorização hemodinâmica.

Antihipertensores (incluindo bloqueadores dos canais de cálcio)
A administração concomitan te de doxazosina (4 e 8 mg por dia) e tadalafil (5 mg por dia e 20 mg
como dose única) aumenta de um modo significativo o efeito hipotensor deste bloqueador alfa. Este
efeito dura pelo menos doze hor as e pode ser sintomático, incluindo síncope. Assim não se recomenda
esta associação (ver secção 4.4).
Em estudos de interação efetuados num número limi tado de voluntários saudáveis, estes efeitos não
foram notificados com alfusozina ou tansulosina . Contudo deve haver precaução quando se utilizar
tadalafil em doentes tratados com qualquer bloqueador alfa, especialmente nos idosos. O tratamento
deve ser in iciado com a dose mínima e progressivamente ajustado.

Em estudos de farmacologia clínica, foi examina do o potencial do tadalafil para aumentar os efeitos
hipotensivos dosmedicamentos antihipertensores. Foram estudadas as classes major dos medicamentos
ant ihipertensores, incluindo os bloqueadores dos canais de cálcio (amlodipina), inibidores das enzi mas
co nve rsoras da angiotensina (ACE), (enalapril), bloquea dores dos recetores beta-adrenérgicos
(metoprolol), diuréticos tiazídicos (bendrofluazida) e bloqueadores dos recetores da angiotensina II
(vários tipos e doses, isoladamente ou em combinação com t iazidas, bloqueadores dos canais de

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cálcio, beta- bloqueadores e/ou alfa- bloqueadores). Tadalafil (10 mg, exceto nos estudos com recetores
dos bloqueadores da angiotensina II e amlodipina, nos quais se utilizou uma dose de 20 mg), não teve
interação clinicamente significativa com nenhuma destas classes. Noutro ensaio de farmacologia
clínica, estudou -se tadalafil (20 mg) em combinação com 4 classes de antihiperten sores. Em
indivíduos a tomar múltiplos antihipertensores, as alterações da pressão arterial em ambulat ório
pareciam estar relacionadas com o grau de contro lo da pressão arterial. Assim, nos indivíduos do
estudo com a pressão arterial bem controlada, a redu ção foi mínima e semelhante à observada em
indivíduos saudáveis. Nos indivíduos em estudo cuja pressão ar terial não estava controlada, a redução
foi superi or embora não fosse associada aos sintomas hipotensivos na grande maioria dos indivíduos.
Em doentes a receberem medicamentos antihipertensores concomitantes, tadalafil 20 mg pode induzir
uma dimin uição da pressão arterial, a qual (com exceção dos bloquead ores alfa – ver acima) é,
geralmente menos pronunciado e provavelmente clinicamente pouco relevante. A análise dos ensaios
clínicos de fase 3, não mostraram diferença nos acontecimentos adversos em doent es a tomar tadalafil
com ou sem medicamentos antihipe rtensores. No entanto, deverá ser dado aos doentes aconselhamento
clínico adequado, relativamente a u ma possível diminuição na pressão arterial quando são tratados
com medicamentos antihipertensore s.

Ri oci guat
Estudos pré -clínicos mostraram um efeito hipo tensor sistémico aditivo com a administração
concomitante de inibidores da PDE5 e riociguat. Em estudos clínicos, riociguat demonstrou aumentar
os efeitos hipotensores dos inibidores da PDE5. Não h ouve evidência de um efeito clínico favorável
com a adminis tração concomitante na população estudada. A administração concomitante de riociguat
e inibidores da PDE5, incluindo tadalafil, está contraindicada (ver secção 4.3).

Inibidores da 5- alfa-redutase
Num e studo clínico que compara tadalafil 5 mg em coadminis tração com finasterida 5 mg, com
placebo mais finasterida 5 mg, no alívio dos sintomas de hiperplasi a benigna da próstata (HBP),
não foram identificadas novas reações adversas. No entanto, como n ão foi ef etuado um estudo de
interação formal fármaco -fárma co para avaliar os efeitos do tadalafil e dos inibidores da 5 -alfa-
redutase (5 -IARs), devem ser tomad as precauções quando se coadministrar tadalafil com 5 -IARs.

Substratos do CYP1A2 (p- ex. teofilina)
Nu m e nsaio de farmacologia clínica, quando tadalafil 10 mg foi administrado com teofilina (um
inibidor não- seletivo da fosfodiesterase), não se verificou in teração farmacocinética. O único efeito
farmacodinâmico foi um pequeno aumento (3,5 bpm) da frequência cardíaca. Embora este efeito seja
pouco pronunciado e não tivesse sido clinicamente significativo neste estudo, a coadministração destes
medicamentos dev erá ser ponderada.

Etinilestradiol e terbutalina
Tadalafil tem demonstrado produzir um aumento na biodis ponibilidade oral do etinilestradiol; pode
esperar -se um aumento semelhante com a administração oral de terbutalina, embora a consequência
clínica disto seja incerta.

Álcool
As concentrações de álcool (concentração máxima média no sangue de 0,08 %) não fo ram afetadas
pela coadministração do tadalafil (10 mg ou 20 mg). Além disso não se observaram alterações nas
concentrações do tadalafil nas 3 horas ap ós a coadministração com álcool. O álcool foi administrado
de modo a maximizar a taxa de absorção (em jej um durante a noite, até duas horas após a
administração do álcool). Tadalafil (20 mg) não aumentou a diminuição da pressão arterial média
provocada pel o álcool (0,7 g/kg ou aproximadamente 180 ml de 40 % de álcool [vodka] num
indivíduo do sexo m asculino com 80 kg de peso), mas, nalguns indivíduos observaram -se tonturas e
hipotensão ortostática. Quando se administrou tadalafil com baixas doses de álcool (0,6 g/kg), não se
observou hipotensão e ocorreram tonturas com uma frequência semelhante à ve rificada com o álcool
quando ingerido isoladamente. O efeit o do álcool na função cognitiva não foi aumentado pelo tadalafil
(10 mg).

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Medicamentos metabolizado s pelo citocromo P450
Não se espera que tadalafil cause inibição clinicamente significativa ou induçã o da depuração de
fármacos metabolizados por isoforma s do CYP450. Estudos confirmaram que tadalafil não inibe ou
induz as isoformas do CYP450, incluindo o CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 e
CYP2C19.

Substratos do CYP2C9 (p- ex.R-varfarina)
O ta dalafi l (10 mg e 20 mg) não teve efeito clinicamente signi ficativo na exposição (AUC) à S-
varfarina ou R -varfarina (substrato do CYP2C9), nem afetou as alteraç ões no tempo de protrombina
induzido pela varfarina.

Aspirina
O tadalafil (10 mg e 20 mg) não potenc iou o aumento no tempo de hemorragia causado pelo áci do
acetilsalicílico.

Antidiabéticos
Não foram efetuados estudos específicos de interação com medicamentos antidiabéticos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

CIALIS não está indicado para utiliz ação por mulheres.

Gravidez

Existem dados muito limitados da utilização de tadalafil em mulheres grávidas. Os estudos em animais
não indicaram quaisquer efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à gravidez, ao
desenvolvimento embrionár io/fetal, parto ou ao desenvolvimento pós -natal (ver secção 5.3). Como
medida de precaução, é preferível evitar a utilização de CIALIS durante a gravidez.

Amame ntação

Dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em animais, mostraram que houve excreç ão de
tad alafil no leite. O risco para a criança em amament ação não pode ser excluído. CIALIS não deve ser
utilizado durante a amamentação.

Fertilidade

Foram observados efeitos em cães, que podem indicar alterações da fertilidade. Dois estudos clínicos
subse quentes sugerem que este efeito é pouco provável no homem, embora tenha sido observada uma
diminuição na concentração de esperma nalguns homens (ver secções 5.1 e 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de CI ALIS sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são desprezáveis. Embora a
frequência das notificações de tonturas em ensaios clínicos, nos braços de placebo e tadalafil tivesse
sido semelhante, os doentes devem avaliar como reagem a CIALIS, antes de con duzirem ou utilizarem
máquinas.

4.8 Efeitos indesej áveis


Resumo do perfil de segurança

As reações adversas notificadas mais frequentemente em doentes a tomar CIALIS para o tratamento
da disfunção eréctil ou da hiperplasia benigna da próstata for am cefaleias, dispepsia, dores nas costas e
mialgia, nas qu ais as incidências aumentaram com o aumento da dose de CIALIS. As reações adversas
notificadas foram tra nsitórias e geralmente ligeiras a moderadas. A maioria das cefaleias notificadas
com CIALIS n a dose de uma vez por dia ocorrem nos primeiros 10 a 30 dia s de tratamento.

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Quadro resumo das reações adversas

O quadro abaixo lista as reações adversas observadas em notificações espontâneas e em estudos
clínicos controlados com placebo (incluindo um t otal de 8.022 doentes a tomar CIALIS e 4.422
doentes a toma r placebo) no tratamento da disfunção eréctil ”a pedido” e uma vez por dia e no
tratamento da hiperplasi a benigna da próstata uma vez por dia.

Convenção sobre frequência: muito frequentes (? 1/10 ); fre quentes (? 1/100 a < 1/10); pouco
frequentes (? 1/1000 a < 1/100); raros (? 1/10.000 a < 1/1000); muito raros (< 1/10.000) e
desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)

Mu ito frequente

Frequente

Pouco frequente

Raro

Doenças do sistema imunitário
Reações de
Hipersensibilidade
Angioedema 2
Doenças do sistema nervoso
Cefaleia

Tonturas Acidente vascular cerebral 1
(incluindo acontecimentos
hemorr?gicos),
S?ncope
Acidentes isqu?micos
transit?rios 1,
Enxaqueca2
Convuls?es2
Amn?sia transit?ria
Afeções oculares
Visão desfocada
Sensa??o descrita
como dor no olho,

Defeito do campo visual
Edema da p?lpebra,
Hiperemia conjuntiva
Neuropatia ?tica isqu?mica
an terior n?o arter?tica
(NAION)
2, Oclus?o
vascular da retina 2.
Afeções do ouvido e do labirinto
Acufeno s Surdez s?bita

Cardiopatias 1
Taquicardia,
Palpita??es
Enfarte do mioc?rdio,
Angina inst?vel 2,
Arritmia ventricular 2
Vasculopatias
Rubor Hipotensão, 3
Hipertensão

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Congestão nasal Dispneia,
Epistaxis


Doenças gastrointestinais
Dispepsia,

Dor abdominal ,
V?mitos, Nauseas,
Refluxo
gastresof?gico

10
Mu ito frequente

Frequente

Pouco frequente

Raro

Afeções dos tecid os cutâneos e subcutâneos
Erupção cutânea,


Urticária,
S?ndrome de Stevens -
Johnson 2, Dermatite
esfoliativa 2,
H iperhidrose (sudorese
excessiva)
Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Lombalgia
Mialgia, dores nas
extremidad es



Doenças renais e urinárias
Hemat?ria
Doenças dos órgãos genitais e da mama
Ereção prolongada,

Priapismo ,
Hemorragia peniana,
Hematoespermia
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Dor torácica 1,
Edema peri f?rico,
Fadiga
Edema facial 2,
Morte s?bita card?aca 1, 2
(1) A maioria dos doentes tinha fatores de risco cardiovascular pr? -existente (sec??o 4.4).
(2) Rea??es adversas notificadas p?s -comercializa??o n?o observadas em ensaios cl?nicos controlados
com placebo.
(3) M ais frequentemente notificada quando se administra tadalafil a doentes a tomar medicamentos
antihipertensores .

Descri??o de rea??es adversas selecionadas


Uma incid?ncia ligeiramente superior de anomalias no ECG, principalmente bradicardia sinusal, tem
sido notificada em doentes tratados com tadalafil uma vez por dia comparativamente aos tratados com
placebo. A maioria das anomalias no ECG n?o estiveram associadas a rea??es adversas.

Outras popula??es especiais

Dados de doentes com mais de 65 an os de idade a tomarem tadalafil em estudos cl?nicos, quer no
tratamento da disfun??o er?ctil, quer no tratamento da hiperplasia benigna da pr?stata, s?o limitados.
Em estudos cl?nicos com tadalafil tomado a pedido para o tratamento da disfun??o er? ctil, a diarreia
foi notificada mais frequ entemente em doentes com mais de 65 anos de idade. Em estudos cl?nicos
com tadalafil 5 mg tomado uma vez por por dia no tratamento da hiperplasia benigna da pr?stata,
foram notificadas tonturas e diarreia mais freq uentemente em doentes com mais de 75 anos de idade.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma
vez que permite uma monitorização contínua da r elação benefício -ri sco do medicamento. Pede-se aos
profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema
nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosa gem

Doses únicas até 500 mg foram administradas a indivíduos saudáveis e dos e diárias múltiplas até 100
mg administradas a doentes. Os acontecimentos adversos foram semelhantes aos observados com

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doses mais baixas. Em casos de sobredosagem, devem ser adot adas as medidas de suporte necessárias.
A hemodiálise contribui de modo insignificante para a eliminação do tadalafil.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Aparelho geniturinário, medicamentos utilizados na disfunção eréctil,
Código ATC: G04BE08.

Mecanismo de ação

O tadalafil é um inibidor seletivo e reversível da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) específica do
monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). Quando a estimulação sexual provoca a liber tação de ácido
nítrico, a inibição da PDE5 pelo tadalafil, produz um aumento dos níveis de GMPc nos corpos
cavernosos. Isto resulta num relaxamento do músculo liso permitindo o afluxo de sangue aos tecidos
do pénis, produzindo- se assim uma ereção. Tadalafi l não tem efeito na ausência de estimulação sexual.

Efeitos farmacodin âmicos

Estudos in vitro demonstraram que tadalafil é um inibidor seletivo da PDE5. A PDE5 é uma enzima
que se encontra no músculo liso dos corpos cavernosos, nos músculos lisos vascula res e viscerais,
músculo esquelético, plaquetas, rins, pulmões e cerebelo. O efeito do t adalafil é mais potente na PDE5
do que noutras fosfodiesterases. Tadalafil é > 10.000 vezes mais potente para a PDE5 do que para as
enzimas PDE1, PDE2 e PDE4, as quais se encon tram no coração, cérebro, vasos sanguíneos, fígado e
outros ór gãos. Tadalafil é > 10.000 vezes mais potente para a PDE5 do que para a PDE3, uma enzima
que se encontra no coração e nos vasos sanguíneos. Esta seletividade em relação à PDE5 sobre a
PDE3 é im portante porque a PDE3 é uma enzima envolvida na contractilida de cardíaca.
Adic ionalmente, tadalafil é aproximadamente 700 vezes mais potente para a PDE5 do que para a
PDE6, uma enzima que se encontra na retina e é responsável pela fototransdução. Tadalafi l é ainda
> 10.000 vezes mais potente para a PDE5 do que para a PDE7 através d a PDE10.

Eficácia e segurança clínicas

Foram efetuados três ensaios clínicos em 1054 doentes num ambiente com características “de casa”
para definir o tempo de resposta a CIA LIS a pedido. Tadalafil demonstrou uma melhoria
estatisticamen te significativa n a função eréctil e na capacidade de ter relações sexuais bem sucedidas
até 36 horas após a dose, bem como a capacidade para atingir e manter ereções para relações sexu ais
bem s ucedidas, em comparação com placebo, logo 16 minutos após a dose.

Tadalafil ad ministrado a indivíduos saudáveis não produziu diferenças significativas, em comparação
com o placebo, na pressão arterial sistólica e na pressão arterial distólica av aliadas em posição de
decúbito (diminuição máxima das médias de 1,6/0,8 mm Hg, respetiva mente), na pressão arterial
sistólica e na pressão arterial distólica na posição de pé (diminuição máxima das médias de 0,2/4,6
mm Hg, respetivamente) e não teve alter ação significativa na frequência cardíaca.

Num estudo para avaliar os efeitos do tadalafil na visão, não se detetou alteração na discriminação das
cores (azul/verde) utilizando o teste de coloração Farnswort -Munsell 100. Esta constatação é
consistente co m a baixa afinidade do tadalafil para a PDE6 em comparação com a PDE5. Em todos os
ensaio s clínicos, as notificações de alterações na coloração da visão foram raros (< 0,1%).

Foram efetuados três estudos em homens para avaliar o potencial efeito na espermatogéne se de
CIALIS administrado diariamente, (um estudo de 6 meses c om Cialis 10 mg e um estudo de 6 meses e
outro de 9 meses com Cialis 20 mg). Em dois destes estudos observou- se uma diminuição na
concentração de esperma e na contagem dos espermatozoid es relacionada com o tratamento com

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tadalafil sem provável relevância clínica. Estes efeitos não foram associados com alterações noutros
parâmetros tais como a motilidade, morfologia e FSH.

O tadalafil em doses de 2,5 mg, 5 mg e 10 mg tomado uma vez por dia foi inicialmente avaliado em 3
ensaios clínicos envolvendo 853 doe ntes de idades variadas (entre 21-82 anos) e etnias, com disfunção
eréctil de diferente gravidade (ligeira, moderada, grave) e etiologias várias. Nos dois estudos primários
de eficácia na popula ção geral, a média por indivíduo, de tentativas de relações sexuais bem sucedida s
foi de 57% e 67 % com CIALIS 5 mg, 50 % com CIALIS 2,5 mg, comparativamente com 31 % e
37 % com placebo. No estudo em doentes com disfunção eréctil secundária à diabetes, a média por
indivíduo de tentativas bem sucedidas foi de 41 % e 46 % com CIALIS 5 mg e 2,5 mg,
respetivamente, comparativamente com 28 % com placebo. A maior parte dos doentes nestes três
estudos eram doentes que tinham respondido ao anterior tratam ento “a pedido” com inibidores da
PDE5. Num estudo subsequente, 217 doe ntes nunca antes tratados com inibidores da PDE5, foram
aleatorizados para tomarem CIALIS 5 mg uma vez por dia vs placebo. A média por indivíduo de
tentativas de relações sexuais bem su cedidas foi de 68% para os doentes a tomarem CIALIS,
comparativamente com 52 % dos doentes a tomarem placebo.

Num estudo de 12 semanas efetuado em 186 doentes com disfunção eréctil secundária a lesões na
espinal medula (142 com tadalafil, 44 com placebo) , tadalafil melhorou significativamente a função
eréctil levando a uma proporção média de tentativas bem sucedidas por indivíduo de 48 % em doentes
tratados com tadalafil 10 ou 20 mg (dose flexível, a pedido) em comparação com 17 % em doentes
tratados com placebo.

População pediátrica

Foi realizado um único estudo em doentes pediátricos com Distrofia Muscular de Duchenne (DMD)
no qual não foi observada qualquer evidência de eficácia. O estudo aleatorizado, em dupla ocultação,
controlado com placebo, com 3 braços paralelos, de tadalafil, foi realizado em 331 crianças do sex o
masculino, com idades entre 7 e 14 anos, com DMD, medicadas com terapêutica corticosteróide
concomitante. O estudo incluiu um período de dupla ocultação de 48 semanas no qual os doent es
foram randomizados para tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil 0,6 mg/kg ou placebo, diariament e. O Tadalafil
não mostrou eficácia na diminuição do declínio da capacidade de deambulação, avaliado pelo
parâmetro primário de distância percorrida em 6 minutos (6MW D): a variação média dos mínimos
quadrados (LS) nas 6MWD às 48 semanas foi de - 51,0 metros (m) no grupo placebo, em comparação
com -64,7m no grupo tadalafil 0,3 mg/kg (p = 0,307) e - 59,1m no grupo tadalafil 0,6 mg/kg (p =
0,538). Além disso, não houve evidência de eficácia de qualquer das análises secundárias realizadas
neste estudo. Os resulta dos globais de segurança deste estudo foram geralmente consistentes com o
perfil de segurança conhecido de tadalafil e com acontecimentos adversos (AA) esperados numa
populaçã o pediátrica com DMD, medicada com corticosteróides.

A Agênci a Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos
estudos com CIALIS em todos os sub- grupos da população pediátrica no tratamento da disfunção
eréctil. (Ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2 Pro priedades farmacoci néticas

Absorção

O tadalafil é rapidamente absorvido após administração oral e a média de concentração máxima no
plasma (C
max ) é atingida num tempo médio de 2 horas após a d osagem. A biodisponibilidade absoluta
do tadalafil após a dose oral não foi determ inada.
A taxa e extensão da absorção do tadalafil não são influenciadas pelos alimentos; sendo assim CIALIS
pode ser tomado com ou sem alimentos. O momento da toma ( manhã versus noite), não teve efeitos
clinicamente relevantes na taxa e extensão da absorção.

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Distribuição

O volume de distribuição médio é aproximadamente 63 l, indicando que tadalafil se distribui nos
tecidos. Em concentrações terapêuticas, 94% do tadalafil lig a-se às proteínas do plasma. A ligação às
proteínas não é afet ada pela disfunção renal.
Menos de 0,0005% da dose administrada apareceu no sémen de indivíduos saudáveis.

Biotransformação

O tadalafil é predominantemente metabolizado pelo citocróm io P450 (CYP) isoforma 3A4. O
metabolito circulante major é o metilcate col glucoronídeo. Este metabolito é, pelo menos 13.000 vezes
menos potente do que o tadalafil para a PDE5. Consequentemente, não se espera que seja clinicamente
ativo nas concentrações metabólic as observadas.

Eliminação

A depuração oral média para tadalafil é 2,5 l/h e a semiv ida média é 17,5 horas em indivíduos
saudáveis. Tadalafil é excretado predominantemente em metabolitos inativos, principalmente nas fezes
(aproximadamente 61% da dose) e em menor extensão na urina (aproximadamente 36% da dose)

Line aridade/não -linearidade

A farmacocinética do tadalafil em indivíduos saudáveis é linear relativamente ao momento da toma e à
dose. Numa gama de dosagens entre 2,5 mg a 20 mg, a exposiç ão (AUC) aumenta proporcionalmente
com a dose. As concentrações plasmát icas no estado de equilíbrio atingem-se dentro de 5 dias após a
toma diária.

A farmacocinética determinada com uma população de doentes com disfunção eréctil é similar à
farmacocinétic a em indivíduos sem disfunção eréctil.

Populações especiais

Idosos
I ndivíduos idosos saudáve is (65 anos ou mais), tiveram uma depuração oral de tadalafil mais baixa,
resultando numa AUC 25 % mais elevada relativamente a indivíduos saudáveis com idades entre os 19
e os 45 anos. Este efeito de idade não é clinicamente signif icativo e não obriga a um ajuste de dose.

Insuficiência renal
Em estudos de farmacologia clínica, utilizando uma dose única de tadalafil (5 a 20 mg), a exposição
ao tadalafil (AUC) du plicou aproximadamente, em indivíduos com compromisso renal ligeiro
(dep uração da creatinina 51 a 80 ml/min) ou moderada (depuração da creatinina 31 a 50 ml/min), e em
indivíduos com doença renal terminal em diálise. Em doentes a fazerem hemodiálise, a C
ma x foi 41 %
mais elevada do que a observada em indivíduos saudáveis. A he modiálise contribui de modo
insignificante para a eliminação do tadalafil.

Insuficiência hepática
A exposição ao tadalafil (AUC) em indivíduos com compromisso hepático ligeiro a m oderado (Classe
A e B de Child -Pugh), é comparável à exposição em indivíduos saudáveis, quando a dministrada uma
dose de 10 mg. Existem dados clínicos limitados sobre a segurança de CIALIS em doentes com
insuficiência hepática grave (classe C de Child -Pugh) . Não exi stem dados disponíveis sobre a
administração de tadalafil no regim e terapêutico de uma vez por dia a doentes com compromisso
hepático. No caso de CIALIS ser prescrito uma vez por dia, deve ser feita uma cuidadosa avaliação
individual do benefício/ risco pelo médico prescritor.

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Doentes diabéticos
A exposição ao tadalafil (AUC) em doentes diab éticos foi aproximadamente 19 % mais baixa do que o
valor de AUC para indivíduos saudáveis. Esta pequena diferença na exposição não obriga a um ajuste
de dose.

5.3 Dad os de segurança pré- clínica

Os dados não clínicos não revelam ris cos especiais para o ser humano segundo estudos convencionais
de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico e
toxicidade reprodutiva.

Nã o houve provas de teratogenicidade, embriotoxicidade ou fetotoxici dade em ratos e ratinhos a
receberem até 1000 mg/kg/dia de tadalafil. Num estudo de desenvolvimento pré -natal e pós natal em
ratos, os níveis em que não se observaram efeitos advers os foi de 30 mg/kg/dia. Em ratos fêmeas
grávidas a AUC para o fármaco livre calculada a esta dose, foi de aproximadamente, 18 vezes a AUC
humana a uma dose de 20 mg.

Não se verificou disfunção da fertilidade em ratos machos e fêmeas. Nos cães aos quais se
admini straram doses de tadalafil de 25 mg/kg/dia durante 6 a 12 meses (r esultando numa exposição
pelo menos 3 vezes superior [entre 3,7 - 18,6] à verificada com uma dose única de 20 mg nos seres
humanos) e superior, verificaram -se alterações no epitélio tubular seminífero, que resultaram numa
diminuição da espermatogénese nalguns cães. Ver também secção 5.1.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido

lactose mono-hidratada,
croscarmelose sódica,
hidroxipropilcel ulose,
c elulose microcristalina,
laurilsulfato de sódio,
estearato de magn ésio.

Película de reves timento

lactose mono -hidratada,
hipromelose,
triacetina,
dióxido de titânio (E171),
óxido de ferro amarelo (E172),
óxido de ferro vermelho (E172),
t alco.