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ANEXO I
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
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Competact 15 mg/850 mg comprimidos revestidos por película
Cada comprimido contém 15 mg de pioglitazona (sob a forma de cloridrato) e 850 mg de cloridrato de
metformina.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
Comprimido revestido por película (comprimido).
Os comprimidos são brancos a esbranquiçados, oblongos, revestidos, marcados com ‘15 / 850’ numa
das faces e com ‘4833M’ na outra face.
4.1 Indicações terapêuticas
O Competact é indicado como tratamento de segunda linha de doentes adultos com diabetes mellitus
tipo 2, particularmente doentes com excesso de peso, que não conseguem atingir um controlo da
glicemia suficiente com doses orais máximas toleradas de metformina isolada.
Após o início da terapêutica com pioglitazona, os doentes deverão ser reavaliados após 3 a 6 meses
para avaliar a adequação da resposta ao tratamento (por exemplo: HbA
1C diminuída). Em doentes que
não revelam uma resposta adequada , a pioglitazona deve ser descontinuada. Com base nos potenciais
riscos associados à terapêutica prolongada, os prescritores devem confirmar que o benefício da
pioglitazona é mantido através de avaliações de rotina subsequentes (ver secção 4.4).
4.2 Posologia e modo de administração
Posologia
Adultos com função renal normal (TFG ? 90 ml/min)
A dose recomendada de Competact é de 30 mg/dia de pioglitazona e 1.700 mg/dia de cloridrato de
metformina ( esta dose é obtida com um comprimido de Competact 15 mg/850 mg, duas vezes por
dia).
Antes de o doente iniciar o tratamento com Competact, poderá considerar -se o escalonamento da dose
com pioglitazona (em adição à dose ótima de metformina).
Quando clinicamente apropriado, poderá ser considerada a alteração direta de metformina em
monoterapia para Competact.
Populações especiais
Idosos
Como a metformina é excretada por via renal e os doentes idosos têm tendência para terem a função
renal diminuída, a função renal deverá ser monitorizada regularmente em doentes idosos a tomar
Competact (ver secções 4.3 e 4.4).
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Os médicos devem iniciar o tratamento com a dose mais baixa disponível e aumentar a dose de forma
progressiva , principalmente quando a pioglitazona é usada em combinação com insulina (ver
secção 4.4 Retenção de líquidos e insuficiência cardíaca).
Compromisso renal
A TFG deve ser avaliada antes do início do tratamento com medicamentos contendo metformina e, a
partir daí, com uma frequência mínima anual. Nos doentes com maior risco de o compromisso renal
continuar a evoluir e nos idosos, a função r enal deve ser avaliada com maior frequência, p. ex. , a cada
3 - 6 meses.
A dose máxima diária de metformina deve ser preferencialmente dividida em 2 a 3 doses diár ias. Os
fatores que podem aumentar o risco de acidose láctica (ver secção 4. 4) devem ser rev istos antes de se
considerar iniciar a metformina em doentes com TFG < 60 ml/min.
Caso não esteja disponível uma dosagem adequada de Competact, devem utilizar -se os componentes
individuais em separado em vez da combinação de dose fixa.
TF G
ml/min
Metf or mina Pioglitazona
60 -89 A dose máxima diária é de 3 .000 mg
Pode ponderar -se reduzir a dose em caso
de agravamento da função renal.
Não é necessário ajuste de dose.
A dose diária máxima recomendada é de 45 mg.
45 -59 A dose máxima diária é de 2 .000 mg
A dose inicial não pode exceder metade
da dose máxima.
30 -44 A dose máxima diária é de 1 .000 mg
A dose inicial não pode exceder metade
da dose máxima.
< 30
A metformina está contraindicada.
Compromisso hepático
Competact não deve ser utilizado em doentes com compromisso hepático (ver secções 4.3 e 4.4).
População pediátrica
A segurança e a eficácia de Competact em crianças e em adolescentes com menos de 18 anos de idade
não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.
Modo de administração
Os comprimidos devem ser engolidos com um copo de água. Tomar Competact durante ou logo após a
refeição poderá reduzir os sintomas gastrointestinais associados à metformina.
4.3 Contraindicações
Competact é contraindicado em doentes com:
- Hipersensibil idade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na
secção 6.1
- Insuficiência cardíaca, ou história de insuficiência cardíaca (estadios NYHA I a IV)
- Cancro da bexiga ou história de cancro da bexiga
- Hematúria macroscópica não investig ada
- Doença crónica ou aguda que possa causar hipoxia tecidular tal como insuficiência card í a c a o u
respiratória, enfarte do miocárdio recente, choque
- Compromisso hepático
- Intoxicação alcoólica aguda, alcoolismo
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- Qualquer tipo de acidose metabólica aguda (tal como acidose láctica ou cetoacidose diabética)
- Pré-coma diabético
- Insuficiência renal aguda (TFG < 30 ml/min)
- Situações agudas com potencial para alterar a função renal, como:
- Desidratação
- Infeção grave
- Choque
- Administração intravascular de agentes de contraste iodados (ver secção 4.4)
- Amamentação (ver secção 4.6)
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Não existe experiência clínica com pioglitazona na combinação tripla com outros medicamentos
antidiabéticos orais.
Acidose láctica
A acidose láctica, é uma complicação metabólica muito rara, mas grave, que ocorre habitualmente
com o agravamento agudo da função renal, com a doença cardiorrespiratória ou com a sepsia. Com o
agravamento agudo da função renal, dá -se uma acumulação de metformina que aumenta o risco de
acidose láctica.
Em caso de desidratação (diarreia ou vómitos graves, febre ou redução da ingestão de líquidos), a
Competact deve ser temporariamente interrompida, recomendando -se contactar um profissional de
saúde.
Os medicamentos que podem comprometer a função renal de forma aguda (tais como
anti -hipertensores, diuréticos e medicamentos anti -inflamatórios não esteroides ( AINEs)) devem ser
iniciados com precaução nos doentes tratados com metformina. Outros fatores de ri sco de acidose
láctica são o consumo excessivo de álcool, insuficiência hepática, diabetes mal controlada, cetose,
jejum prolongado e quaisquer situações associadas a hipóxia, assim como a utilização concomitante de
medicamentos que possam provocar acidose láctica (ver secções 4.3 e 4.5).
Os doentes e/ou cuidadores devem ser informados do risco de acidose láctica. A acidose láctica
caracteriza- se por dispneia acidótica, dor abdominal, cãibras musculares, astenia e hipotermia,
seguidas de coma. Se ocorrerem sintomas suspeitos, o doente deve parar de tomar Competact e
procurar assistência médica imediata. Os resultados laboratoriais que permitem o diagnóstico são a
diminuição do pH do sangue (< 7, 35), o aumento das concentrações plasmáticas de lactato
(> 5 mmol/l) e o aumento do hiato aniónico e do quociente lactato/piruvato.
Função renal
A TFG deve ser avaliada antes do início do tratamento e, depois, com regularidade; ver secção 4.2. A
metformina está contraindicada em doentes com TFG < 30 ml/min e deve se r temporariamente
interrompida na presença de situações que alterem a função renal, ver secção 4.3.
A diminuição da função renal em doentes idosos é frequente e assintomática. Deverão ser tomadas
precauções especiais em situações em que poderá ocorrer insuficiência da função renal, por exemplo
no início de terapêutica anti -hipertensiva ou com diuréticos, ou no início do tratamento com um AINE.
Retenção de fluidos e insuficiência cardíaca
A pioglitazona pode causar retenção de flu idos o que pode exacerbar ou precipitar insuficiência
cardíaca. No tratamento de doentes que têm pelo menos um fator de risco para desenvolvimento de
insuficiência cardíaca congestiva ( p. ex., enfarte de miocárdio prévio ou doença arterial coronária
sintomática ou idosos), o médic o deverá iniciar com a dose mais baixa disponível e aumentar a dose
gradualmente. Os doentes devem ser observados para pesquisa de sinais e sintomas de insuficiência
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cardíaca, aumento de peso ou edema; principalmente aqueles com uma reserva cardíaca reduzi da.
Ocorreram casos de insuficiência cardíaca notificados após a comercialização , quando a pioglitazona
foi utilizada em combinação com a insulina ou em doentes com uma história de insuficiência cardíaca.
Uma vez que a insulina e a pioglitazona estão ambas associad as a retenção de fluídos, a administração
concomitante de insulina e Competact pode aumentar o risco de edema. Foram também notificados
após a comercialização casos de edema periférico e insuficiência cardíaca, em doentes a utilizar
concomitanteme nte pioglitazona e medicamentos anti -inflamatórios não esteroides , incluindo
inibidores seletivos da COX -2. Competact deve ser interrompido se ocorrer qualquer deterioração da
função cardíaca.
Foi efetuado um ensaio para avaliar as consequências cardiovas culares da pioglitazona em doentes
com menos de 75 anos com diabetes mellitus tipo 2 e doença macrovascular grave pré-existente. Às
terapêuticas antidiabética e cardiovascular existentes , adicionou-se pioglitazona ou placebo durante
3,5 anos. Este ensaio mostrou um aumento nas notificações de insuficiência cardíaca, sem acarretar
contudo um aumento da mortalidade.
Idosos
A combinação com insulina deve ser considerada com precaução nos idosos devido ao risco
aumentado de insuficiência cardíaca grave.
Tendo em conta os riscos associados à idade (principalmente cancro da bexiga, fraturas e insuficiência
cardíaca), o balanço dos benefícios e dos riscos deve ser cuidadosamente considerado tanto antes
como durante o tratamento nos idosos.
Cancro da bexiga
Foram notificados casos de cancro da bexiga com maior frequência na meta- análise dos ensaios
clínicos controlados com pioglitazona (19 casos em 12.506 doentes, 0,15%) do que nos grupos
controlo (7 casos em 10.212 doentes, 0,07%) Taxa de Risco (TR) = 2,64 [95% Intervalo de Confiança
(IC) 1,11 -6,31, p = 0,029] . Após a exclusão de doentes cuja exposição ao fármaco em estudo, aquando
do diagnóstico de cancro da bexiga, era inferior a um ano, verificaram-se 7 casos (0,06%) com
pioglitazona e 2 casos (0,02%) nos grupos controlo. Estudos epidemiológicos sugeriram também um
pequeno aumento do risco de cancro da bexiga em doentes diabéticos tratados com pioglitazona,
embora nem todos os estudos tenham identificado um aumento estatisticamente significativo do risco.
Os fatores de risco do cancro da bexiga devem ser avaliados antes de iniciar o tratamento com
pioglitazona (os riscos incluem idade, história de tabagismo, exposição a alguns agentes ocupacionais
ou de quimioterapia, p. ex., ciclofosfamida ou tratamento prévi o com radiação na região pélvica).
Toda a hematúria macroscópica deve ser investigada antes de começar o tratamento com pioglitazona.
Os doentes devem ser aconselhados a consultar imediatamente o seu médico se desenvolverem
hematúria macroscópica ou outros sintomas, como disúria ou urgência em urinar, durante o
tratamento.
Monitorização da função hepática
Durante a experiência pós -comercialização , foram notificados casos raros de enzimas hepáticas
elevadas e de disfunção hepatocelular com a pioglitazona (ver secção 4.8). Embora em casos muito
raros tenham sido notificados resultados fatais, não foi estabelecida uma relação causal.
Recomenda-se assim que os doentes tratados com Competact façam uma monitorização periódica das
enzimas hepáticas. As enzimas hepáticas devem ser verificadas antes do início da terapêutica com
Competact em todos os doentes. A terapêutica com Competact não deve ser iniciada em doentes com
os níveis enzimáticos de base aumentados (ALT > 2,5 x o limite superior normal) ou com qualque r
evidência de doença hepática.
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No seguimento do início da terapêutica com Competact, recomenda-se que as enzimas hepáticas sejam
monitorizadas periodicamente de acordo com a avaliação clínica. Se os níveis de ALT aumentarem
para 3 x o limite superior do normal durante a terapêutica com Competact, os níveis das enzimas
hepáticas devem ser reavaliados o mais brevemente possível. Se os níveis de ALT permanecerem
> 3 x o limite superior normal, a terapêutica deve ser descontinuada. Se qualquer doente desenvolver
sintomas que sugiram disfunção hepática, os quais podem incluir náuseas inexplicadas, vómitos, dor
abdominal, fadiga, anorexia e/ou urina escura, as enzimas hepáticas devem ser verificadas. A decisão
de continuar ou não a terapêutica do doente com Com petact deve ser guiada pela avaliação clínica
resultante dos resultados laboratoriais. Se for observada icterícia, o medicamento deve ser
descontinuado.
Aumento de peso
Em ensaios clínicos com pioglitazona houve evidência de aumento de peso dependente da dose, que
pode dever -se a uma acumulação de gordura e nalguns casos estar associado a retenção de fluidos.
Nalguns casos, o aumento de peso pode ser sintoma de insuficiência cardíaca, devendo, por isso o
peso ser vigiado regularmente.
Hematologia
Durante o tratamento com pioglitazona verificou -se uma pequena redução na hemoglobina média
(4% de redução relativa) e no hematócrito (4,1% de redução relativa), consistente com hemodiluição.
Verificaram -se alterações semelhantes em doentes tratados com metform ina (hemoglobina 3-4% e
hematócrito 3,6- 4,1% de reduções relativas) em ensaios comparativos e controlados com pioglitazona.
Hipoglicemia
Os doentes a tomarem pioglitazona em terapêutica oral dupla com uma sulfonilureia podem estar em
r isco de hipoglicem ia relacionada com a dose , e pode ser necessário reduzir a dose de sulfonilureia.
Afeções oculares
As notificações pós -comercialização de desencadeamento ou agravamento de edema macular
diabético com diminuição da acuidade visual foram relatados com as tiazolidinedionas, incluindo a
pioglitazona. Muitos destes doentes notificaram edema periférico em simultâneo. Não é claro se existe
ou não uma associação direta entre a pioglitazona e o edema macular mas o prescritor deve ter em
atenção a possibilidade de edema macular no caso de os doentes comunicarem perturbações na
acuidade visual; deve considerar -se um exame oftalmológico adequado.
Cirurgia
Como Competact contém cloridrato de metformina, deve ser interrompido aquando da cirurgia com
anestesia geral, espinal ou epidural. A terapêutica só se pode reiniciar pelo menos 48 horas após a
cirurgia ou retoma da alimentação por via oral e desde que a função renal tenha sido reavaliada e
considerada estável.
Administração de agentes de contraste iodados
A administração intravascular de agentes de contraste iodados pode provocar nefropatia induzida pelo
contraste, resultando na acumulação de metformina e no aumento do risco de acidose láctica. A
utilização de Competact deve ser interrompida antes ou no momento do procedimento imagiológico e
só ser retomada pelo menos 48 horas depois, desde que a função renal tenha sido reavaliada e
considerada estável; ver secções 4.2 e 4.5.
Síndrome de ovário poliquístico
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Como consequência da ação aumentada da insulina, o tratamento com pioglitazona em doentes com
síndroma de ovário poliquístico pode resultar no reaparecimento da ovulação. Estas doentes podem
estar em risco de engravidar. As doentes devem ser avisadas do risco de engravidar e se uma doente
pretender engravidar ou ficar grávida o tratamento deve ser descontinuado (ver secção 4.6).
Outros
Numa análise efetuada às reações adversas de fraturas ósseas ocorridas em ensaios clínicos,
aleatorizados, controlados, em dupla ocultação, observou- se um aumento da incidência de fraturas
ósseas nas mulheres (ver secção 4.8).
A incidência de fraturas calculada foi de 1, 9 fraturas por cada 100 doentes- ano em mulheres tratadas
com pioglitazona e 1,1 fraturas por cada 100 doentes- ano em mulheres tratadas com comparador. O
excesso de risco de fraturas observado para as mulheres a tomarem pioglitazona neste conjunto de
dados é , por isso , de 0,8 fraturas por 100 doentes- ano de utilização.
Alguns estudos epidemiológicos indicaram um r isco aumentado de fratura , semelhante em homens e
mulheres. O risco de fraturas deve ser considerado no acompanhamento a longo prazo de doentes
tratados com pioglitazona (ver secção 4.8).
A pioglitazona deverá ser utilizada com precaução durante a administração concomitante de inibidores
(p. ex. gemfi brozil) ou indutores (p. ex. rifampicina) do citocromo P450 2C8. O controlo glicémico
deverá ser cuidadosamente monitorizado. Deverá ser considerado o ajuste de dose de pioglitazona
dentro do regime posológico recomendado ou alterações ao tratamento da dia betes (ver secção 4.5).
Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido de dose ou seja, é
praticamente “isento de sódio”
4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
Não existem estudos formais de interação para Competact. Os parágrafos seguintes refletem a
informação disponível acerca das substâncias ativas individualmente (pioglitazona e metformina).
Metformina
Utilização concomitante não recomendada
Álcool
A intoxicação alcoólica está associada a um risco acrescido de acidose láctica, particularmente em
casos de jejum, má nutrição ou compromisso hepático.
Agentes de contraste iodados
A utilização de Competact tem de ser interrompida antes ou no momento do procedimento
imagiológico e só ser retomada pelo menos 48 horas depois, desde que a função renal tenha sido
reavaliada e considerada estável; ver secções 4.2 e 4.5.
Associações que requerem precauções de utilização
Alguns medicamentos podem afetar negativamente a função renal, o que pode aumentar o risco de
acidose láctica; p. ex.: AINEs, incluindo inibidores seletivos da ciclooxigenase (COX) 2, inibidores da
enzima conversora de angiotensina (i E CA ), inibidores do recetor da angiotensina II e diuréticos,
sobretudo diuréticos da ansa. Quando se iniciam ou utilizam esses medicamentos em associação com a
Competact , é necessária uma monitorização atenta da função renal.
Os medicamentos catiónicos que são eliminados através de secreção tubular renal (como por exemplo
a cimetidina) podem interagir com a metfo rmina ao competir pelos sistemas de transporte tubular
renais. Um estudo conduzido em sete voluntários saudáveis normais mostrou que a cimetidina,
administrada na dosagem de 400 mg duas vezes ao dia, aumentava a exposição sistémica da
metformina (AUC) em 5 0% e a C
max em 81%. Por essa razão, devem considerar -se a monitorização
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cuidadosa do controlo da glicemia, o ajuste das doses dentro da posologia recomendada e as alterações
no tratamento da diabetes nos casos em que sejam administrados medicamentos catiónicos que sejam
eliminados por secreção tubular renal.
Pioglitazona
Foi notificado que a administração concomitante de pioglitazona com gemfibrozil (um inibidor do
citocromo P450 2C8) originou um aumento de 3 vezes na AUC da pioglitazona. Dado que existe um
potencial aumento do risco de acontecimentos adversos dose -dependentes, poderá ser necessária uma
diminuição da dose de pioglitazona quando o gemfibrozil for administrado concomitantemente.
Deverá ser considerada um a monitorização cuidadosa do controlo da glicemia (ver secção 4. 4) . A
administração concomitante de pioglitazona com rifampicina (um indutor do citocromo P450 2C8)
originou uma diminuição de 54% na AUC da pioglitazona. A dose de pioglitazona poderá ter que ser
aumentada quando a rifampicina for administrada concomitantemente. Deverá ser considerada uma
monitorização cuidadosa do controlo da glicemia (ver secção 4.4).
Os glucocorticoides (administrados por via sistémica ou local), os ?2-agonistas e os diuréticos têm
uma atividade hiperglicemiante intrínseca. O doente deverá ser informado e realizada uma
monitorização da glicemia mais frequente, especialmente no início do tratamento. Se necessário, a
dose do medicamento anti -hiperglicémico deverá ser ajustada durante a terapêutica com outros
medicamentos e durante a sua descontinuação.
Os inibidores da ECA poderão diminuir os níveis de glucose no sangue . Se necessário, a dose do
medicamento anti -hiperglicémico deverá ser ajustada durante a terapêutica com outros medicamentos
e durante a sua descontinuação .
Os estudos de interação demonstraram que a pioglitazona não possui efeitos relevantes quer sobre a
farmacocinética quer sobre a farmacodinâmica da digoxina, varfarina, femprocumom e m etformina.
Os estudos efetuados no ser humano não sugerem indução das principais isoformas indutíveis (1A,
2C8/9 e 3A4) do citocromo P450. Os estudos in vitro não demonstraram uma inibição de qualquer
subtipo do citocromo P450. Não se preveem interações com substâncias metabolizadas por estas
enzimas como por exemplo contracetivos orais, ciclosporina, bloqueadores dos canais de cálcio e
inibidores da HMG -CoA reductase.
4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento
Não estão disponíveis dados pré-clínicos ou clínicos de exposição a Competact durante a gravidez ou
aleitamento.
Mulheres com potencial para engravidar / Contraceção em homens e em mulheres
Competact não é recomendado em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos
contracetivos. Se uma doente desejar engravidar, o tratamento com Competact deverá ser
descontinuado.
Gravidez
Riscos associados à pioglitazona
Não existem dados em humanos suficientes sobre a utilização de pioglitazona em mulheres grávidas.
Os estudos em animais não mostraram efeitos teratogénicos, mas mostraram fetotoxicidade
relacionada com a ação farmacológica (ver secção 5.3).
Riscos associados à metformina
Os estudos em animais não revelaram efeitos teratogénicos. Ensaios clínicos de pequena dimensão não
revelaram que a metformina tenha efeitos de malformação.
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Competact não deve ser utilizado durante a gravidez. Se ocorrer gravidez, o tratamento com
Competact deverá ser descontinuado.
Amamentação
Ficou demonstrado que tanto a pioglitazona como a metformina se encontram presentes no leite de
ratos fêmeas em fase de aleitamento. Desconhece -se se a amamentação poderá conduzir à exposição
das crianças ao medicamento. Competact não deverá ser utilizado em mulheres que estejam a
amamentar (ver secção 4.3).
Fertilidade
Nos estudos de fertilidade em animais com pioglitazona não houve efeito no índice de ejaculação,
fecundação ou na fertilidade.
A fertilidade de ratos machos ou fêmeas não foi afetada pela metformina quando administrada em
doses tão elevadas como 600 mg/ kg/dia, que é aproximadamente trê s vezes a dose diária humana
máxima recomendada, com base nas comparações de área de superfície corporal .
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
A influência de Competact sobre a capacidade de cond uzir e utilizar máquinas é nula ou desprezável .
Contudo, os doentes que notifiquem perturbação visual devem ser cuidadosos quando conduzem ou
utilizam máquinas .
4.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
Foram realizados ensaios clínicos co m comprimidos de Competact, e com pioglitazona e metformina
administrados concomitantemente (ver secção 5.1). Podem ocorrer , no início do trat amen t o , dor
abdominal, diarreia, perda de apetite, náuseas e vómitos, estas reações são muito frequentes mas
norma lmente desaparecem espontaneamente na maioria dos casos. A acidose láctica é uma reação
grave que pode ocorrer muito raramente (< 1/10.000) (ver secção 4. 4) e outras reações como fraturas
ósseas, aumento de peso e edema podem ocorrer frequentemente (? 1/100 a < 1/10) (ver secção 4.4).
Lista tabular de reações adversas
As reações adversas notificadas em estudos duplamente cegos e na experiência pós -comercialização
são apresentad as abaixo, por termo preferencial MedDRA, por classes de sistemas de órg ãos e
frequência absoluta. As frequências são definidas como: muito frequentes (? 1/10); frequentes
( ? 1/100 a < 1/10); pouco frequentes ( ? 1/1.000 a < 1/100); raros ( ? 1/10.000 a < 1/1. 000); muito raros
( < 1/10. 000); desconhecida (não pode estimar-se a pa rtir dos dados disponíveis ). Dentro de cada classe
de sistemas de órgãos, as reações adversas são apresentad as por ordem de incidência decrescente
seguida de ordem de gravidade decrescente.
Reação adversa Frequência das reações adversas
Pioglitazona Met f ormi n a Competact
Infeções e Infestações
infeção do trato respiratório superior frequentes frequentes
sinusite pouco
frequentes
pouco
frequentes
Neoplas ias benign as, malign as e não
especificad as ( incl . quist os e pólipos )
cancro da bexiga pouco
frequentes
pouco
frequentes
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Reação adversa Frequência das reações adversas
Pioglitazona Met f ormi n a Competact
Doenças do sangue e do sistema
linfático
anemia frequentes
Doenças do sistema imunitário
hipersensibilidade e reações alérgicas 1 desconhecid a desconhecid a
Doenças do metabolismo e da
nutrição
diminuição da absorçã o de vitamina
B12 2
muito raros muito raros
acidose láctica muito raros muito raros
Doenças do sistema nervoso
hipoestesia frequentes frequentes
insónia pouco
frequentes
pouco
frequentes
cefaleia frequentes
alteração do paladar frequentes frequentes
Afeções oculares
perturbação visual 3 frequentes frequentes
edema macular desconhecida desconhecida
Doenças gastrointestinais 4
dor abdominal muito frequentes muito
frequentes
diarreia muito frequentes muito
frequentes
flatulência pouco
frequentes
perda de apetite muito frequentes muito
frequentes
náuseas muito frequentes muito
frequentes
vómitos muito frequentes muito
frequentes
Afeções hepatobiliares
hepatite 5 desconhecida desconhecida
Afeções dos tecidos cut âneos e
subcutâneos
eritema muito raros muito raros
prurido muito raros muito raros
urticária muito raros muito raros
Afeções musculosqueléticas e dos
tecidos conjuntivos
fratura óssea 6 frequentes frequentes
artralgia frequentes
Do enças renais e urinárias
hematúria frequentes
Doenças dos órgãos genitais e da
mama
disfunção erétil frequentes
Perturbações gerais e alterações no
local de administração
edema 7 frequentes
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Reação adversa Frequência das reações adversas
Pioglitazona Met f ormi n a Competact
Exames complementares de
diagnóstico
aumen to de peso 8 frequentes frequentes
alanina aminotransferase aumentada 9 desconhecida desconhecida
testes da função hepática anómalos 5 desconhecida desconhecida
Descrição das reações adversas assinaladas
1 Foram notificados casos de reações de hipersensibilidade em doentes tratados com pioglitazona após
a comercialização. Estas reações incluem anafilaxia, angioedema e urticária.
2 O tratamento a longo prazo com metformina tem sido associado com uma diminuição da absorção de
vitamina B12 com diminuição dos níveis séricos. A consideração desta etiologia recomenda -se se o
doente apresentar anemia megaloplástica.
3 Foram notificadas alterações da visão principalmente no princípio do tratamento, rela cionadas com
alterações na glicemia resultantes de alteração temporária na turgescência e no índice de refração do
cristalino.
4 Perturbações gastrointestinais ocorrem mais frequentemente durante o início da terapêutica e
resolvem -se espontaneamente na maior parte dos casos.
5 Notificações isoladas: anormalidades nos testes da função hepática ou hepatite, resolvidos com a
suspensão da metformina.
6 Foi efetuada uma análise das reações adversas notificadas de fraturas ósseas ocorridas em ensaios
clínicos aleatorizados, controlados com comparador, em dupla ocultação, em mais de 8.100 doentes
nos grupos tratados com pioglitazona e 7.400 doentes nos grupos tratados com comparador até
3,5 anos. Observou- se uma taxa de fraturas mais elevada em mulheres a tomare m pioglitazona (2,6%)
versus o comparador (1,7%). Não se observou um aumento das taxas de fraturas em homens tratados
com pioglitazona (1,3%) versus o comparador (1,5%). No estudo PROactive de 3,5 anos, 44/870
(5,1% ; 1,0 fraturas por 100 doentes- ano) de doentes do sexo feminino tratadas com pioglitazona
tiveram fraturas, comparativamente com 23/905 (2,5%; 0,5 fraturas por 100 doentes-ano) de doentes
do sexo feminino tratadas com o comparador. O excesso de risco de fraturas observado para as
mulheres tratadas com pioglitazona neste estudo é assim de 0,5 fraturas por 100 doentes-ano de
utilização. Não se observou um aumento das taxas de fraturas em homens tratados com pioglitazona
(1,7%) versus o comparador (2,1%) . Após a comercialização, foram notificados casos de fraturas
ósseas em doentes de ambos os sexos, masculino e feminino (ver secção 4.4).
7 Em ensaios controlados com comparador ativo, foi notificado edema em 6,3% dos doentes tratados
com metformina e pioglitazona, enquanto a adição de sulfonilureia a o tratamento com metformina
resultou em edema em 2,2% dos doentes. De um modo geral, os edemas reportados foram ligeir os a
moderad os, e não obrigaram a suspender o tratamento.
8 Em ensaios clínicos controlados com comparador ativo, a média de aumento de peso com
pioglitazona administrada como monoterapia foi de 2-3 kg durante um ano. Em ensaios clínicos de
combinação a pioglitazona adicionada à metformina resultou numa média de aumento de peso de
1,5 kg, durante um ano.
9 Em ensaios clínicos com pioglita zona, a incidência de elevações da ALT superior a três vezes o
limite máximo do normal foi igual ao placebo mas inferior ao verificado nos grupos comparadores
com metformina ou com sulfonilureia. Os níveis médios de enzimas hepáticas diminu íram com o
trata mento com pioglitazona.
Em ensaios clínicos controlados, a incidência de ocorrências de insuficiência cardíaca em doentes
12
tratados com pioglitazona foi a mesma que nos grupos de doentes tratados com placebo, metformina e
sulfonilureia, mas aumentou quando utilizada em terapêutica de combinação com insulina. Num
ensaio em doentes com doença macrovascular grave pré-existente, a incidência de insuficiência
cardíaca grave foi 1,6% mais elevada com pioglitazona do que com placebo, quando se adicionou a
terapêu tica que incluía insulina. No entanto, isto não levou a um aumento da mortalidade neste estudo.
Neste estudo em doentes que receberam pioglitazona e insulina, foi observada uma maior percentagem
de doentes com insuficiência cardíaca nos doentes com idade ? 65 anos, em comparação com os de
idade inferior a 65 anos (9,7% em comparação com 4,0%). Em doentes a tomar insulina sem
pioglitazona, a incidência de insuficiência cardíaca foi de 8,2% nos doentes ? 65 anos, em comparação
a 4,0% em doentes com menos de 65 anos. Foi notificada insuficiência cardíaca com pioglitazona
comercializada, e mais frequentemente quando a pioglitazona foi utilizada em combinação com
insulina ou em doentes com história de insuficiência cardíaca (ver secção 4.4).
Notificação de susp eitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma
vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Pede- se aos
profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema
nacional de notificação mencionado no Apêndice V .
4.9 Sobredosagem
E
m estudos clín ic
os, houve doentes que tomaram doses elevadas de pioglitazona superiores à dose
mais alta recomendada de 45 mg por dia. A dose mais alta notificada de 120 mg/dia durante quatro
dias, seguida por 180 mg/dia durante sete dias, não esteve associada a quaisqu er sintomas.
Uma elevada sobredosagem com metformina (ou fatores de risco de acidose láctica coexistentes)
po
derá conduzir à acidose láctica que é uma situação de emergência médica que tem de ser tratada a
nível hospitalar.
A hemodiálise é o método mais eficaz para remoção de lactato e metformina.
5.
1 Propriedades farmacodinâmicas
G
rupo farmacoterapêutico: Medicamentos utilizados na diabetes, as
sociações de medicamentos orais
para diminuição da glicemia , código ATC: A10B D05.
Competact combina d uas s
ubstâncias ativas anti-hiperglicémicas com mecanismos de ação
complementares para melhorar o controlo da glicemia de doentes com diabetes mellitus tipo 2:
pioglitazona, membro da classe das tiazolidinedionas e cloridrato de me tformina, membro da classe
das biguanidas. As tiazolidinedionas atuam principalmente por redução da resistência à insulina ao
passo que as biguanidas atuam principalmente por diminuição da produção de glucose hepática
endógena.
13
Associação de pioglitazona e metformina
O comprimido com associação fixa de 15 mg de pioglitazona/850 mg de metformina duas vezes ao dia
(N = 201), 15 mg de pioglitazona duas vezes ao dia (N = 189), e metformina 850 mg duas vezes ao dia
(N = 210) foram avaliad os em doentes com diab etes mellitus tipo 2 com um valor médio de HbA
1c em
condições basais de 9,5% num estudo de grupo paralelo, aleatorizado e duplamente cego. As
terapêuticas antidiabética s prévias foram suspensa s 12 semanas antes da medição dos valores basais.
Após 24 semanas de tratamento, a variação média da linha basal da HbA
1c (parâmetro de avaliação
primário deste estudo) foi de - 1,83% nos grupos de associação versus -0,96% no grupo com
pioglitazona (p < 0,0001) e -0,99% no grupo com metformina (p < 0,0001).
O perfil de segurança observado neste estudo evidenciou os efeitos secundários conhecidos das
substâncias em separado , e não sugeriu quaisquer novas questões de segurança.
Pioglitazona
Os efeitos da pioglitazona podem ser mediados por uma redução da resistência à insulina. A
pioglitazona parece atuar através da ativação de recetores nucleares específicos (gama recetor ativado
pelo proliferador de peroxissoma) conduzindo a uma sensibilidade aumentada à insulina por parte das
células hepáticas, adiposas e músculo -esqu elétic as em animais. Foi demonstrado que o tratamento com
pioglitazona reduz a produção hepática de glicose e aumenta a eliminação periférica de glicose no
caso de resistência à insulina.
O controlo glicémico pós-prandial e em jejum melhora em doentes com diabetes mellitus tipo 2. O
controlo glicémico melhorado está associado a uma redução nas concentrações de insulina plasmática
pós- prandial e em jejum. Um ensaio clínico com pioglitazona versus gliclazida em monoterapia foi
alargado até dois anos, de modo a avaliar o tempo até à falência do tratamento (definido pelo
aparecimento de HbA
1c ? 8, 0% após os primeiros seis meses de tratamento). A análise Kaplan -Meier
mostrou um menor período de tempo até ao fracasso do tratamento em doentes tratados com
gliclazi da, comparativamente com pioglitazona. Aos dois anos, o controlo da glicemia (definido como
HbA
1c < 8,0%) manteve -se em 69% dos doentes tratados com pioglitazona, comparativamente com
50% de doentes tratados com gliclazida. Num ensaio clínico de terapêutic a de combinação, com a
duração de dois anos em que se comparou a pioglitazona com a gliclazida quando adicionadas à
metformina, o controlo da glicemia medido como alteração média do valor basal de HbA
1c, f oi
semelhante entre os grupos de tratamento após um ano. A taxa de deterioração de HbA
1c durante o
segundo ano foi menor com pioglitazona do que com gliclazida.
Num ensaio controlado com placebo, doentes com controlo da glicemia inadequado apesar dum
período de otimização de três meses com insulina, fora m aleatorizados para pioglitazona ou placebo
durante 12 meses. Os doentes a tomarem pioglitazona tiveram uma redução média da HbA
1c de 0,45%
comparativamente com os que continuaram a tomar insulina isolada e uma redução na dose de insulina
no grupo tratado com pioglitazona.
A análise HOMA mostra que a pioglitazona melhora a função da célula beta, assim como aumenta a
sensibilidade à insulina. Ensaios clínicos de dois anos de duração demonstraram a manutenção deste
efeito.
Em ensaios clínicos de um ano de duração, a pioglitazona provocou de modo consistente uma redução
estatisticamente significativa na relação albumina/creatinina comparativamente com o valor basal.
O efeito de pioglitazona (45 mg monoterapia vs. placebo) foi avaliado num pequeno estudo de
18 semanas em diabéticos tipo 2. À pioglitazona foi associada um aumento de peso significativo. A
gordura visceral diminuiu significativamente, enquanto a gordura extra -abdominal aumentou.
Alterações semelhantes na distribuição da gordura corporal com pioglitazona foram acompanhadas
por uma melhoria da sensibilidade à insulina. Na maioria dos ensaios clínicos, foram observadas
reduções de triglicéridos e ácidos gordos livres plasmáticos totais e níveis aumentados de colesterol
HDL quando comparadas com placebo, com um aumento pequeno, mas não clinicamente
14
significativo, dos níveis de colesterol LDL. Em ensaios clínicos até dois anos de duração, a
pioglitazona reduziu os triglicéridos e os ácidos gordos livres totais no plasma e aumentou os níveis de
colester ol HDL, comparativamente ao placebo, metformina ou gliclazida. A pioglitazona não
provocou aumentos estatisticamente significativos nos níveis de colesterol LDL, comparativamente ao
placebo, enquanto se observaram reduções com metformina e gliclazida. Num ensaio de 20 semanas, a
pioglitazona, para além de reduzir os triglicéridos em jejum, reduziu a hipertrigliceridemia pós -
prandial através dum efeito quer sobre os triglicéridos absorvidos quer sobre os triglicéridos
sintetizados hepaticamente. Estes efeito s foram independentes dos efeitos da pioglitazona sobre a
glicemia e foram , do ponto de vista estatístico , significativamente diferentes da glibenclamida.
No ensaio cardiovascular PROactive, 5.238 doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença
macrovascular grave pré-existente foram aleatorizados para pioglitazona ou placebo em adição a
terapêutica antidiabética e cardiovascular existente durante até 3,5 anos. A população do estudo tinha
uma média de 62 anos; a duração média da diabetes era 9, 5 anos. Aproximadamente um terço dos
doentes estavam a receber insulina em combinação com metformina e/ou uma sulfonilureia. Para
serem elegíveis, os doentes tinham que ter tido uma ou mais das seguintes condições: enfarte do
miocárdio, acidente vascular cerebral, intervenção cardíaca percutânea ou enxerto com bypass arterial
coronário, síndrome coronário agudo, doença arterial coronária ou doença arterial obstrutiva
periférica. Quase metade dos doentes tinham tido anteriormente um enfarte do miocárdio e
aproximadamente 20% tinham tido um acidente vascular cerebral. Aproximadamente metade da
população do ensaio tinha, pelo menos, duas histórias cardiovasculares como critério de entrada.
Quase todos os indivíduos (95%) estavam a receber medicamentos cardiovasculares (beta
bloqueadores, inibidores da E CA, antagonistas da angiotensina II, bloqueadores do canal de cálcio,
nitratos, diuréticos, ácido acetilsalicílico, estatinas, fibratos).
Apesar do ensaio ter falhado no que diz respeito ao objetivo primário, que era o conjunto de
mortalidade por qualquer causa, enfarte de miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral, síndrome
coronário agudo, amputação major dos membros inferiores, revascularização coronária e
revascularização dos membros inferiores, os resultados sugerem que não existem preocupações
cardiovasculares a longo prazo, no que diz respeito ao uso de pioglitazona. No entanto, aumentaram as
incidências de edema, aumento de peso e insuficiência cardíaca. Não se observou aumento na
mortalidade devido a insuficiência cardíaca.
Metformina
A metformina é uma biguanida com efeitos anti -hiperglicemiantes , diminuindo tanto a glucose
plasmática basal como a pós -prandial. Não estimula a secreção de insulina, não originando
hipoglicemia.
A metformina poderá atuar por via de três mecanismos:
- redução da produção de glucose hepática, inibindo a gluconeogénese e glicogenólise
- no músculo, por aumento moderado da sensibilidade à insulina, melhorando a captação e
utilização da glucose periférica
- atrasando a absorção intesti nal da glucose.
Ao atuar na glicogénio- sintetase, a metformina estimula a síntese intracelular de glicogénio. A
metformina aumenta a capacidade de transporte de tipos específicos de transportadores de glucose de
membrana (GLUT -1 e GLUT -4).
Independenteme nte da sua ação sobre a glicemia, a metformina tem efeitos favoráveis no metabolismo
lipídico em seres humanos. Estudos clínicos controlados a médio e longo prazo com doses terapêuticas
demonstraram que a metformina reduz os níveis de colesterol total, LDL c e triglicéridos.
15
O estudo prospetivo aleatorizado (UKPDS) estabeleceu o benefício a longo prazo do controlo
intensivo da glicemia na diabetes mellitus tipo 2. A análise dos resultados dos doentes com excesso de
peso tratados com metformina após fracasso de dieta isolada demonstr ou:
- redução significativa do risco absoluto de complicações relacionadas com a diabetes no grupo
metformina (29,8 acontecimentos/1.000 doentes- ano) em comparação com dieta isolada
(43,3 acontecimentos/1.000 doentes- ano), p = 0,0023 e em comparação com os grupos tratados
com sulfonilureia ou insulina em monoterapia (40,1 acontecimentos/1.000 doentes-ano),
p = 0,0034
- redução significativa do risco absoluto da mortalidade associada à diabetes: metformina
7,5 acontecimentos/1.000 doentes- ano, dieta isolada 12,7 acontecimentos/1.000 doentes-ano,
p = 0,017
- redução significativa do risco absoluto da mortalidade: metformina
13,5 acontecimentos/1.000 doentes- ano em comparação com dieta isolada
20,6 acontecimentos/1.000 doentes- ano (p = 0,011), e em comparação com os grupos tratados
com sulfonilureia ou insulina em monoterapia 18,9 acontecimentos/1.000 doentes-ano
(p = 0,021)
- redução significativa do risco absoluto de enfarte do miocárdio: metformina
11 acontecimentos/1.000 doentes- ano, dieta isoladamente 18 acontecimentos/1.000 doentes-ano
(p = 0,01).
População Pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos
estudos com Competact em todos os subgrupos da população pediátrica da diabetes mellitus tipo 2
(ver secção 4. 2 para informação sobre utilização pediátrica).
5.2 Propriedades farmacocinéticas
Competact
Os estudos de bioequivalência em voluntários saudáveis mostraram que Competact é bioequivalente à
administração de pioglitazona e metformina administradas como comprimidos separados.
Os alimentos não provocaram nenhum efeito na AUC e C max da pioglitazona quando Competact foi
administrado a voluntários saudáveis. No entanto, no caso da metformina, após a ingestão de
alimentos , a AUC e C
max médias foram menores (13% e 28% , respetivamente). O t max foi atrasado
pelos alimentos em cerca de 1, 9 h para a pioglitazona e em 0, 8 h para a metformina.
Os parágrafos seguintes refletem as propriedades farmacocinéticas das substâncias ativ as de
Competact individualmente.
Pioglitazona
Absorção
Após administração oral, a pioglitazona é rapidamente absorvida e o pico das concentrações
plasmáticas da pioglitazona inalterada é geralmente obtido 2 horas após administração. Foram
observados aumentos proporcionais da concentração plasmática com doses entre 2 e 60 mg. O estado
de equilíbrio é atingido após 4 a 7 dias de tratamento. A dosagem repetida não resulta em acumulação
do composto ou metabolitos. A absorção não é influenciada pela ingestão de alimentos. A
biodisponibilidade absoluta é superior a 80%.
Distribuição
O volume de distribuição estimado em seres humanos é de 0,25 l/kg.
A pioglitazona e todos os seus metabolitos ativos estão extensamente ligados às proteínas plasmáticas
(> 99%).
16
Biotransformação
A pioglitazona sofre uma extensa metabolização no fígado por hidroxilação dos grupos
metilenoalifáticos. Esta metabolização faz-se predominantemente através do citocromo P450 2C8
embora outras isoformas possam estar envolvidas em menor grau. Três dos seis metabolitos
identificados são ativos (M -II, M -III e M -IV). Quando a atividade, concentrações e ligação às
proteínas são tomadas em consideração, a pioglitazona e o metabolito M -III contribuem igualmente
para a eficácia. Nesta base, a contr ibuição do M-IV para a eficácia é aproximadamente três vezes a da
pioglitazona, enquanto a eficácia relativa do M -II é mínima.
Os estudos in vitro não demonstraram qualquer evidência de inibição por parte da pioglitazona de
qualquer subtipo do citocromo P450. Não há qualquer indução das principais isoenzimas indutíveis
(1A, 2C8/9 e 3A4) do P450 no ser humano.
Os estudos de interação demonstraram que a pioglitazona não tem nenhum efeito relevante quer na
farmacocinética quer na farmacodinâmica da digoxina, varfarina, femprocumom, e metformina. A
administração concomitante de pioglitazona com gemfibrozil (um inibidor do citocromo P450 2C8) ou
com rifampicina (um indutor do citocromo P450 2C8) originou o aumento ou a diminuição,
respetivamente, das concentrações de pioglitazona no plasma (ver secção4.5).
Eliminação
Após administração oral de pioglitazona marcada radioativamente no ser humano, esta foi recuperada
principalmente nas fezes (55%) e, em menor quantidade, na urina (45%). Nos animais, apenas é
poss ível detetar uma pequena quantidade de pioglitazona inalterada quer na urina quer nas fezes. A
semivida média de eliminação plasmática da pioglitazona inalterada no ser humano é de 5 a 6 horas e
para o respetivo total de metabolitos ativos 16 a 23 horas.
Idosos
A farmacocinética no estado de equilíbrio é semelhante nos doentes com 65 anos ou mais de idade e
nos indivíduos jovens.
Doentes com compromisso renal
Em doentes com compromisso renal, as concentrações plasmáticas de pioglitazona e dos respetivos
m etabolitos são mais baixas do que as observadas nos indivíduos com função renal normal mas a
depuração oral do fármaco original é semelhante. Deste modo, a concentração de pioglitazona livre
(não ligada) mantém -se inalterada.
Doentes com compromisso hepát ico
A concentração plasmática total de pioglitazona mantém -se inalterada, mas com um volume de
distribuição aumentado. A depuração intrínseca é, portanto, reduzida, associada a uma fração superior
de pioglitazona não ligada.
Metformina
Absorção
Após administração de uma dose oral de metformina, a t max foi atingida em 2,5 h. A
biodisponibilidade absoluta de um comprimido de 500 mg de metformina é aproximadamente 50-60%
em indivíduos saudáveis. Após administração de uma dose oral, a fração não absorvida rec uperada nas
fezes foi de 20 -30%.
Após administração oral, a absorção da metformina é saturável e incompleta. Presume -se que a
farmacocinética da absorção de metformina é não -linear. Nas doses e esquemas de dosagem habituais
de metformina, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio são atingidas em 24-48 h e são
geralmente menores que 1 µg/ml. Em ensaios clínicos controlados, os níveis plasmáticos máximos de
metformina (C
max ) não excederam 4 µg/ml, mesmo em doses máximas.
17
Os alimentos diminuem a extensão e atrasam ligeiramente a absorção da metformina. Após
administração de uma dose de 850 mg, foi observado um pico de concentração plasmática 40% menor,
uma diminuição de 25% na AUC e um prolongamento de 35 min no tempo necessário para atingir o
pic o de concentração plasmática. É desconhecida a relevância clínica desta diminuição.
Distribuição
A ligação às proteínas plasmáticas é negligenciável. A metformina distribui- se pelos eritrócitos. O
pico sanguíneo é menor que o pico plasmático e aparece aproximadamente ao mesmo tempo. Os
glóbulos vermelhos representam, provavelmente, um compartimento secundário de distribuição. O V
d
médio situou- se entre 63-276 l.
Biotransformação
A metformina é excretada inalterada na urina. Não foram identificados metabol itos em seres humanos.
Eliminação
A depuração renal da metformina é > 400 ml/min, o que indica que a metformina é eliminada por
filtração glomerular e secreção tubular. Após uma dose oral, a semivida de eliminação terminal
aparente é de aproximadamente 6, 5 h. Quando existe insuficiência da função renal, a depuração renal
diminui proporcionalmente à depuração da creatinina e assim a semivida é prolongada, conduzindo ao
aumento dos níveis plasmáticos de metformina.
5.3 Dados de segurança pré- clínica
Não foram realizados estudos em animais com as substâncias combinadas de Competact. Os dados
seguintes referem -se aos estudos realizados com pioglitazona e metformina individualmente.
Pioglitazona
Em estudos toxicológicos, a expansão do volume plasmático com hemodiluição, anemia e hipertrofia
cardíaca excêntrica reversível foi consistentemente aparente após doses repetidas em ratinhos, ratos,
cães e macacos. Além disso, observou-se um aumento da deposição e infiltração de gordura. Estes
resultados foram observa dos em várias espécies em concentrações plasmáticas ? a 4 vezes a exposição
clínica. A restrição do crescimento fetal foi aparente em estudos em animais com pioglitazona. Este
facto foi atribuído à ação da pioglitazona ao diminuir a hiperinsulinémia materna e ao aumento da
resistência à insulina que ocorre durante a gravidez, reduzindo assim a disponibilidade dos substratos
metabólicos no crescimento fetal.
A pioglitazona não teve potencial genotóxico num número exaustivo de ensaios de genotoxicidade in
v itro e in vivo . Parece ter havido uma incidência superior de hiperplasia (machos e fêmeas) e tumores
(machos) do epitélio da bexiga em ratos tratados com pioglitazona durante um período máximo de
2 anos.
A formação e presença de cálculos renais com subsequente irritação e hiperplasia foi documentada
como sendo o mecanismo de base para a resposta tumorigénica observada no rato macho. Um estudo
mecanici sta de 24 meses em ratos machos demonstrou que a administração de pioglitazona resultou
num aumento da inc idência de alterações hiperplásicas na bexiga. A acidificação da dieta diminuiu
significativamente a incidência de tumores, mas não a eliminou . A presença de microcristais
exacerbou a resposta hiperplásica, não tendo sido, contudo, considerada a causa prim ária das
alterações hiperplásicas. A relevância para o ser humano destes resultados tumorigénicos no rato
macho não pode ser excluída.
Não se verificou qualquer resposta tumorigénica em ratinhos de ambos os sexos. Não foi observada
hiperplasia da bexiga em cães ou macacos tratados com pioglitazona durante um período máximo de
12 meses.
18
Num modelo animal com polipose adenomatosa familiar (FAP), o tratamento com outras duas
tiazolidinedionas aumentou a multiplicidade de tumores no cólon. Desconhece-se a relevância destes
resultados.
Metformina
Os dados pré -clínicos da metformina não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos
convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial
carcinogénico e toxicidade reprodutiva.
6.1 Lista dos excipientes
Núcleo do comprimido
Celulose microcristalina
Povidona (K30)
Croscarmelose sódica
Estearato de magnésio
Revestimento
Hipromelose
Macrogol 8000
Talco
Dióxido de titânio (E171).
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3 Prazo de validade
3 anos.
6.4 Precauções especiais de conservação
O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Blisters de alumínio/alumínio.
Embalagens de 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180.
Embalagem múltipla de 196 (2 embalagens de 98) comprimidos e em blisters descartáveis para dose
unitária de alumínio/alumínio de 60 x 1 comprimidos.
É possível que não sejam comercializada s todas as apresentações.
6.6 Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais
19
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 24
17489 Greifswald
Alemanha
TRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/06/354/001
EU/1/06/354/002
EU/1/06/354/003
EU/1/06/354/004
EU/1/06/354/005
EU/1/06/354/006
EU/1/06/354/007
EU/1/06/354/008
EU/1/06/354/009
EU/1/06/354/010
EU/1/06/354/011
EU/1/06/354/012
ORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 28/
07/2006
Data da última renovação: 25
/04/2016
I
nformação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da A
gência
Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu
/
20
ANEXO II
A. FABRICANTES RESPONSÁVEIS PELA LIBERTAÇÃO DO
LOTE
B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO
FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO
C. OUTRAS CONDI ÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO
DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
D. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO
SEGURA E EFICAZ DO MEDICAMENTO
21
A FABRICANTES RESP ONSÁVEL(VEIS) P ELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
Nome e endereço dos fabricantes responsáveis pela lib ertação do lote
Delpharm Novara S. r. l.
Via Crosa, 86
28065 Cerano (NO)
Itál ia
Takeda Ireland Limited
Br ay Business Par k
Kilruddery
County Wicklow
Irlanda
Lilly S.A.
Avda. de la Industria 30
28108 Alcobendas
Madr id
Espanha
O folheto informativo que acom panha o medicamento deve mencionar o nome e endereço do
fabricante responsável pela libertação do lote em causa.
B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO
Medicamento sujeito a receita médica.
C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
• Relatórios p eriódicos de s egurança (RPS)
Os requisitos para a apresentação de RPS para este medicamento estão estabelecidos na lista Europeia
de datas de referência (lista EURD), tal como previsto nos termos do n .º 7 do artigo 107.º- C da
Diretiva 2001/83/CE e quaisquer atualizações subsequentes publicadas no portal europeu de
medicamentos.
D. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ
DO MEDICAMENTO
• Plano de gestão do r isco (PGR)
O Titular da A IM deve efetuar as atividades e as intervenções de farmacovigilância requeridas e
detalhadas no PGR apresentado no Módulo 1.8.2. da a utorização de introdução no m ercado, e
quaisquer atualizações subsequentes do PGR que sejam acordadas.
Deve ser apresentad o um PGR atualizado:
• A pedido da Agência Europeia de Medicamentos
• Sempre que o sistema de gestão do risco for modificado, especialmente como resultado da
receção de nova informação que possa levar a alterações significativas no perfil benefício -r isco
ou co mo resultado de ter sido atingido um objetivo importante (farmacovigilância ou
minimização do risco).
22
ANEXO III
ROTULAGEM E F OLHETO INF ORMATIVO
23
A. ROTULAGEM
24
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
EMBALAGEM EXTERIOR (COM BLUE BOX)
(EXCLUINDO EMBALAGENS MÚLTIPLAS)
Adicionar ao Carrinho
Produtos 
Como Funciona?
A minha conta 
