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ANEXO I
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
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Copalia 5 mg/80 mg comprimidos revestidos por película
Copalia 5 mg/160 mg comprimidos revestidos por película
Copalia 10 mg/160 mg comprimidos revestidos po r película
Copalia 5 mg/80 mg comprimidos revestidos por película
Cada comprimido revestido por película contém 5 mg de amlodipina (como besilato de amlodipina) e
80 mg de valsartan.
Copalia 5 mg/160 mg compri midos revestidos por película
Cada comprimido revestido por película contém 5 mg de amlodipina (como besilato de amlodipina) e
160 mg de valsartan.
Copalia 10 mg/160 mg comprimidos revestidos por película
Cada comprimido revestido por película contém 10 mg de amlodipina (como besilato de amlodipina)
e 160 mg de valsartan.
Lista completa de excipientes, ver s ecção 6.1.
Comprimido revestido por película
Copalia 5 mg/80 mg comprimidos revestidos por película
Comprimido revestido por película, redondo, amarelo escuro, com bordos biselados, com impressão
“NVR” numa face e “NV” na outra face. Tamanho aproximado: 8,20 mm.
Copalia 5 mg/160 mg comprimidos revestidos por película
Comprimido revestido por película, oval, amarelo escuro , com impressão “NVR” numa face e “ECE”
na outra face. Tamanho aproximado: 14,2 mm (comprimento) x 5,7 mm (largura).
Copalia 10 mg/160 mg comprimidos revestidos por película
Comprimido revestido por película, oval, amarelo claro, com impressão “NVR” numa face e “UIC”
na outra face. Tamanho aproximado: 14,2 mm (comprimento) x 5,7 mm (largura).
4.1 Indicações terapêuticas
Tratamento da hipertensão essencial.
Copalia é indicado em adultos cuja pressão arterial não esteja adequada mente controlada com
amlodipina ou valsartan em monoterapia.
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4.2 Posologia e modo de administração
Posologia
A dose recomendada de Copalia é de um comprimido por dia.
Copalia 5 mg/80 mg pode ser administrado em doentes cuja pressão arterial não esteja
adequadamente controlada com 5 mg de amlodipina ou 80 mg de valsartan isoladamente.
Copalia 5 mg/160 mg pode ser administrado em doentes cuja pressão arterial não esteja
adequadamente controlada com 5 mg de amlodipina ou 160 mg de valsartan isoladamente.
Copalia 10 mg/160 mg pode ser administrado em doentes cuja pressão arterial não esteja
adequadamente controlada com 10 mg de amlodipina ou 160 mg de valsartan isoladamente ou com
Copalia 5 mg/160 mg.
Copalia pode ser tomado com ou sem alimentos.
Recomen da -se a titulação individual da dose com os componentes (i.e. amlodipina e valsartan) antes
da mudança para a associação de dose fixa. Quando for clinicamente apropriado, pode ser
considerada a mudança direta da monoterapia para a associação de dose fixa.
Por conveniência, os doentes a tomar valsartan e amlodipina em comprimidos/cápsulas separados
podem mudar para Copalia contendo os componentes nas mesmas doses.
Compromisso renal
Não existem dados clínicos disponíveis em doentes com compromisso renal gra ve. Não é necessário
proceder a qualquer ajustamento da posologia em doentes com compromisso renal ligeir o a
moderad o. Recomenda -se a monitorização dos níveis de potássio e da creatinina em caso de
compromisso renal moderad o.
Compromisso hepátic o
Copalia é contraindicado em doentes com compromisso hepátic o grave (ver secção 4.3).
Deve ter -se cautela ao administrar Copalia a doentes com compromisso hepátic o ou perturbações
obstrutivas das vias biliares (ver secção 4.4). Em doentes com compromisso hepátic o ligeir o a
moderad o sem colestase, a dose máxima recomendada é de 80 mg de valsartan. Não foram
estabelecidas recomendações de dose de amlodipina em doentes com compromisso hep átic o ligeir o a
moderad o. Ao alterar a terapêutica em doentes hipertensos elegíve is (ver secção 4.1) com
compromisso hepátic o, para aml odipina ou Copalia , d eve ser utilizada a dose mais baixa de
amlodipina disponível em monoterapia ou em associação, respetivamente .
Idosos (idade igual ou superior a 65 anos)
Em doentes idosos é necessá ria precaução ao aumentar a posologia. Ao alterar a terapêutica em
doentes hipertensos idosos elegíveis (ver secção 4.1) para amlodipina ou Copalia , deve ser utilizada a
dose mais baixa de amlodipina disponível em monoterapia ou em associação, respetivamen te.
População pediátrica
A segurança e eficácia de Copalia em crianças com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas.
Não existem dados disponíveis .
Modo de administração
Via oral.
Recomenda -se a ingestão de Copalia com um pouco de água.
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4.3 Con traindicações
? Hipersensibilidade às substâncias ativas, aos derivados da di-hidropiridina ou a qualquer um
dos excipientes mencionados na secção 6.1 .
? Compromisso hepátic o grave, cirrose biliar ou colostase.
? O u so concomitante de Copalia com medicamentos c ontendo aliscireno é contraindicado em
doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) (ver
secções 4.5 e 5.1 ).
? Segundo e terceiro trimestre s de gravidez (ver secç ões 4.4 e 4.6).
? Hipotensão grave.
? Choque (incluindo choque cardio génico) .
? Obstrução do infundíbulo do ventrículo esquerdo (por ex. cardiomiopatia hipertrófica
obstrutiva e grau de estenose aórtica elevado) .
? Insuficiência cardíaca hemodinamicamente instável após enfarte agudo do miocárdio.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
A segurança e eficácia da amlodipina em crises hipertensivas não foram estabelecidas.
Gravidez
Os Antagonistas dos Recetores da Angiotensina II (ARAII) não devem ser iniciados durante a
gravidez. A não ser em situações em que a m anutenção da terapêutica com ARA II seja considerada
essencial, nas doentes que planeiem engravidar o tratamento deve ser alterado para anti -hipertensores
cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o
tratamento com ARA II deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada
ter apêutica alternativa (ver secções 4.3 e 4.6).
Doentes com hiponatremia e/ou hipovolémia
Em estudos controlados com placebo foi observada hipotensão acentuad o em 0,4% dos doentes com
hipertensão não complicada tratados com Copalia . Em doentes com um sistema renina -angiotensina
ativado (tais como doentes com depleção do volume e/ou de sal tratados com doses elevadas de
diuréticos) que estão a receber bloqueador es dos recetores da angiotensina, pode ocorrer hipotensão
sintomática. Recomenda -se a correção desta situação antes da administração de Copalia ou supervisão
médica cuidadosa no início do tratamento .
Se ocorrer hipotensão com Copalia , o doente deve ser co locado em posição supina e, se necessário,
deve ser -lhe administrada uma perfusão intravenosa de soro fisiológico. Uma vez estabilizada a
pressão arterial o tratamento pode ser continuado.
Hipercaliemia
A medicação concomitante com suplementos de potássi o, diuréticos poupadores de potássio,
substitutos do sal contendo potássio ou outros fármacos que possam aumentar os níveis de potássio
(heparina, etc.) deve ser usada com precaução e com monitorização frequente dos níveis de potássio.
Estenose da artéria renal
Copalia deve ser utilizado com precaução no tratamento de hipertensão em doentes com estenose da
artéria renal unilateral ou bilateral ou estenose de rim solitário dado que a ureia no sangue e a
creatinina sérica podem aumentar nestes doentes .
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Tra nsplante renal
Até à data não existem dados de segurança sobre a utilização de Copalia em doentes submetidos a um
transplante renal recente.
Compromisso hepátic o
O valsartan é eliminado na sua maior parte inalterado através da bílis . A semivida da amlod ipina é
prolongada e os valores da AUC são superiores nos doentes com compromisso da função hepática ;
não foram determi nadas recomendações de dosagem . Deve ter -se uma precaução particular ao
administrar Copalia a doentes com compromisso hepátic o ligeir o a moderad o ou perturbações
obstrutivas das vias biliares .
Em doentes com compromisso hepátic o ligeir o a moderad o sem colestase, a dose máxima
recomendada é de 80 mg de valsartan.
Compromisso renal
Não é necessário proceder a qualquer ajustamento da posolo gia de Copalia em doentes com
compromisso renal ligeir o a moderad o (TFG >30 ml/min/1,73 m2). Recomenda -se a monitorização
dos níveis de potássio e da creatinina em caso de compromisso renal moderad o.
Hiperaldosteronismo primário
Os doentes com hiperaldos teronismo primário não devem ser tratados com o antagonista da
angiotensina II valsartan uma vez que o seu sistema renina -angiotensina se encontra afetado pela
patologia primária.
Angioedema
Foi notificado angioedema, incluindo edema da laringe e da glot e, causando obstrução das vias aéreas
e/ou edema da face, lábios, faringe e/ou língua em doentes tratados com valsartan. Alguns destes
doentes apresentaram angioedema anteriormente com outros medicamentos, incluindo inibidores da
ECA. Copalia deve ser imed iatamente interrompido em doentes que desenvolveram angioedema e não
deve voltar a ser administrado.
Insuficiência cardíaca /pós -enfarte do miocárdio
Em consequência da inibição do sistema renina -angiotensina podem ser esperadas alterações na
função renal em indíviduos suscetíveis. Em doentes com insuficiência cardíaca grave cuja função
renal possa depender da atividade do sistema renina -angiotensina, o tratamento com inibidores da
ECA e antagonistas dos recetores de angiotensina foi associado a oligúria e /ou urémia progressiva e
(em casos raros) a insuficiência renal aguda e/ou morte. Foram notificados quadros semelhantes com
valsartan. A avaliação de doentes com insuficiência cardíaca ou pós enfarte do miocárdio deve
sempre incluir avaliação da função ren al.
Num estudo de longa duração com amlodipina, controlado com placebo (PRAISE -2) em doentes com
insuficiência cardíaca de etiologia não -isquémica das classes III e IV da NYHA (New York Heart
Association Classification), a amlodipina foi associada a um au mento d e notificações de edema
pulmonar apesar da ausência de diferença significativa na incidência de agravamento da insuficiência
cardíaca, em comparação com o placebo.
Os bloqueadores de canais de cálcio, incluindo a amlodipina, devem ser utilizados co m precaução em
doentes com insuficiência cardíaca congestiva, pois podem aumentar o risco futuro de acontecimentos
cardiovasculares e mortalidade.
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Estenose valvular aórtica e mitral
Tal como com todos os outros vasodilatadores, deve ter -se um cuidado esp ecial em doentes com
estenose da válvula mitral ou estenose significativa da válvula aórtica que não seja de grau elevado .
Duplo b loqueio do sistema renina -angiotensina -aldosterona (SRAA)
Existe evidência de que o uso concomitante de inibidores da ECA, a ntagonistas dos recetores da
angiotensina II ou aliscireno aumenta o risco de hipotensão, hipercali emia e função renal diminuída
(incluindo insuficiência renal aguda) . O duplo bloqueio do SRAA através do uso combinado de
inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno, é portanto, não
recomendado (ver secções 4.5 e 5.1).
Se a terapêutica de duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta só deverá ser
utilizada sob a supervisão de um especialista e sujeita a uma monitorização frequente e apertada da
função renal, eletrólitos e pressão arterial. Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da
angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.
Copalia não foi es tudado em qualquer população de doentes que não a hipertensa.
4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
Interações frequentes com a associação
Não foram realizados estudos de interação medicamentosa com Copalia e outros medicamentos.
A ter em consideração aquando da utilização concomitante
Outros agentes anti -hipertensivos
Os agentes anti -hipertensivos frequentemente usados (ex. bloqueadores alfa, diuréticos) e outros
medicamentos que possam provocar efeitos adversos hipotensivos (ex. a ntidepressivos tricíclicos,
bloqueadores alfa para tratamento da hipertrofia benigna da próstata) podem aumentar o efeito anti -
hipertensivo da associação.
Interações associadas à amlodipina
Utilização concomitante não recomendada
Toranja ou sumo de toran ja
A administração de amlodipina com toranja ou sumo de toranja não é recomendada uma vez que a
biodisponibilidade pode aumentar nalguns doentes, resultando em aumento do efeito de redução da
pressão arterial.
Precaução requerida com a utilização concomit ante de
Inibidores do CYP3A4
A utilização concomitante de amlodipina com inibidores fortes ou moderados do CYP3A4 (inibidores
das proteases, antifúngicos azóis, macrólidos como a eritromicina ou a claritromicina, verapamil e
diltiazem) podem conduzir a um aumento significativo da exposição à amlodipina. A tradução clínica
destas variações farmacocinéticas pode ser mais pronunciada nos idosos. Monitorização clínica e
ajuste de dose poderão assim, ser necessários .
Indutores do CYP3A4 (agentes anticonvulsivan tes [ex. carbamazepina, fenobarbital, fenitoína,
fosfenitoína, primidona], rifampicina, Hypericum perforatum)
Com a coadministração de indutores conhecidos do CYP3A4, a concentração plasmática da
amlodipina pode variar. Assim, a tensão arterial deve ser mo nitorizada e deve ser considerada a
adequação da dose durante e após a medicação concomitante, em particular, com indutores fortes do
CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, hipericão [ hypericum perforatum ]).
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Sinvastatina
A administração concomitante de doses m últiplas de 10 mg de amlodipina com 80 mg de sinvastatina
resultou num aumento de 77% na exposição à sinvastatina comparativamente com a sinvastatina
isoladamente. Recomenda -se limitar a dose diária de sinvastatina a 20 mg em doentes a tomar
amlodipina.
Dantroleno (perfusão)
Em animais, foram observadas fibrilhação ventricular letal e colapso cardiovascular em associação
com hipercaliemia, após administração de verapamil e dantroleno intravenoso. Devido ao risco de
hipercaliemia, é recomendada que a admini stração concomitante de bloqueadores de canais de cálcio,
como a amlodipina, seja evitada em doentes suscetíveis a hipertermia maligna e na manutenção da
hipertermia maligna .
A ter em consideração aquando da utilização concomitante
Outras
Em estudos de in teração clínica, a amlodipina não alterou a farmacocinética da atorvastatina,
digoxina, varfarina ou ciclosporina.
Interações associadas ao valsartan
Utilização concomitante não recomendada
Lítio
Foram notificados aumentos reversíveis das concentrações s éricas de lítio e toxicidade durante a
administração concomitante de lítio com inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou
antagonistas dos recetores da angiotensina II, incluindo valsartan. Assim, durante o uso concomitante
é recomendada a monito rização cuidadosa das concentrações séricas de lítio . Se for utilizado também
um diurético, o risco de toxicidade por lítio pode ser presumivelmente potenciado com Copalia .
Diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal con tendo potássio e
outras substâncias que possam aumentar os níveis de potássio
Se um medicamento que afete os níveis de potássio for prescrito em associação ao valsartan é
aconselhável a monitorização dos níveis plasmáticos de potássio.
Requerida precaução com a utilização concomitante
Medicamentos anti -inflamatórios não esteroides (AINEs), incluindo inibidores seletivos da COX -2,
ácido acetilsalicílico (>3 g/dia) e AINEs não seletivos
Quando os antagonistas da angiotensina II são administrados simultaneame nte com AINEs pode
ocorrer a atenuação do efeito anti -hipertensivo. Adicionalmente, a utilização concomitante de
antagonistas da angiotensina II e AINEs pode levar a um aumento do risco de degradação da função
renal e a um aumento dos níveis plasmáticos de potássio. Assim, é recomendada a monitorização da
função renal no início do tratamento, assim como hidratação adequada do doente.
Inibidores dos mediadores de transporte de captação (rifampicina, ciclosporina) ou transportador do
efluxo (ritonavir)
Os re sultados de um estudo in vitro com tecido de fígado humano indicam que o valsartan é um
substrato do transportador de captação hepático OATP1B1 e do transportador do efluxo hepático
MRP2. A administração concomitante de inibidores do transportador de capta ção (rifampicina,
ciclosporina) ou transportador de efluxo (ritonavir) pode aumentar a exposição sistémica ao valsartan.
Bloqueio duplo do SRAA com ARA, inibidores da ECA ou aliscireno
Os dados de ensaios clínicos têm demonstrado que o duplo bloqueio do s istema renina -angiotensina -
aldosterona (SRAA) através do uso combinado de inibidores da ECA , antagonistas dos recetores da
angiotensina II ou aliscireno está associado a uma maior frequência de acontecimentos adversos, tais
como hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda) em
comparação com o uso de um único fármaco com ação no SRAA (ver secções 4.3, 4.4 e 5.1) .
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Outras
Em monoterapia com valsartan não se verificaram interações clinicamente significativas com as
seguintes substâncias: cimetidina, varfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina,
hidroclorotiazida, amlodipina, glibenclamida.
4.6 Fertilidade, g ravidez e aleitamento
Gravidez
Amlodipina
A segurança da amlodipina na gravidez humana não foi est abelecida. Em estudos em animais, foi
observada toxicidade reprodutiva em doses elevadas (ver secção 5.3). A administração durante a
gravidez só é recomendada quando não exista alternativa mais segura e a doença em si acarrete maior
risco tanto para a mãe como para o feto.
Valsartan
A administração de Antagonistas dos Recetores da Angiotensina II (ARAIIs) não é recomendada
durante o primeiro trimestre de gravidez (ver secção 4.4). A administração de ARAIIs é
contraindicada durante o segundo e terceiro trim estres de gravidez (ver secç ões 4.3 e 4.4).
A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após a exposição aos IECA s durante
o 1º trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do
risco. Enqu anto não existem dados de estudos epidemiológicos controlados relativos ao risco
associado aos antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARA II), os riscos para esta classe de
fármacos poderão ser semelhantes. A não ser que a manutenção do tratamento c om ARA II seja
considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar a medicação deve ser substituída por
terapêuticas anti -hipertensoras alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja
estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com ARA II deve ser interrompido
imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa.
A exposição a ARA II durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez está reconhecidamente
associada à indução de toxicidade fetal em humanos (diminuição da função renal, oligohidrâmnio,
atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia)
(ver secção 5.3).
No caso de a exposição a ARA II ter ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda -se
a monitorização ultrassonográfica da função renal e dos ossos do crânio.
Lactentes cujas mães estiveram expostas a ARA II devem ser cuidadosamente observados no sentido
de diagnosticar hipotensão (ver secções 4.3 e 4.4).
Amamentação
A amlodipina é excretada no leite materno. A proporção da dose materna que é recebida pelo lactente
foi calculada com uma amplitude interquartil de 3% -7%, com um máximo de 15%. O efeito da
amlodipina nos lactentes é desconhecido. Não se encontra disponív el informação sobre a utilização de
Copalia durante o aleitamento, assim a terapêutica com Copalia não está recomendada e são
preferíveis terapêuticas alternativas cujo perfil de segurança durante o aleitamento esteja melhor
estabelecido, particularmente e m recém -nascidos ou prematuros.
Fertilidade
Não existem estudos clínicos de fertilidade com Copalia .
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Valsartan
Valsartan não teve efeitos adversos sobre o desempenho reprodutivo de ratos machos e fêmeas com
doses orais até 200 mg/kg/dia. Esta dose é 6 vezes a dose máxima recomendada para o ser humano
numa base de mg/m 2 (os cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia e um doente com 60 -kg).
Amlodipina
Foram notificados casos de alterações bioquímicas reversíveis na cabeça dos espermatoz oides em
alguns d oentes tratados com bloqueadores de canais de cálcio. Os dados clínicos sobre o potencial
efeito da amlodipina na fertilidade são insuficientes. Num estudo efetuado em ratos, foram detetadas
reações adversas na fertilidade de ratos machos (ver secção 5.3).
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Doentes a tomar Copalia e a conduzir veículos ou a utilizar máquinas devem ter em conta que podem
ocorrer ocasionalmente tonturas ou fadiga.
A amlodipina pode ter uma influência ligeira a m oderada na capacidade de conduzir e utilizar
máquinas. Se os doentes em tratamento com amlodipina sentirem tonturas, dor de cabeça, fadiga ou
náuseas a capacidade de r eação pode estar comprometida.
4.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
A segurança de Copalia foi avaliada em cinco estudos clínicos controlados com 5.175 doentes, dos
quais 2.613 receberam valsartan em associação com amlodipina. As seguintes reações adversas foram
as que ocorreram mais frequentemente ou as mais significativa s ou mais graves: nasofaringite, gripe,
hipersensibilidade, cefaleia, síncope, hipotensão ortostática, edema, edema depressível, edema facial,
edema periférico, fadiga, rubor, astenia e rubor cutâneo.
Tabela de reações adversas
As reações adversas foram classificadas em classes de frequência usando a seguinte convenção: muito
frequentes (?1/10); frequentes (?1/100, <1/10); pouco frequentes (?1/1.000, <1/100); raros
(?1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos
dados disponíveis ).
Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decres cente de gravidade dentro de cada classe de
frequência.
Classes de
sistemas de
órgãos
MedDRA
Reações adversas Frequência
Copalia Amlodipina Valsartan
Infeções e
infestações
Nasofaringite Frequentes -- --
Gripe Frequentes -- --
Doenças do
sangue e d o
sistema linfático
Hemoglobina e hematócrito
diminuídos
-- -- Desconheci
dos
Leucopenia -- Muito raros --
Neutropenia -- -- Desconheci
dos
Trombocitopenia, por vezes
com púrpura
-- Muito raros Desconheci
dos
10
Doenças do
sistema
imunitário
Hipersensibil idade Raros Muito raros Desconheci
dos
Doenças do
metabolismo e da
nutrição
Anorexia Pouco
Frequentes
-- --
Hipercalcemia Pouco
Frequentes
-- --
Hiperglicemia -- Muito raros --
Hiperlipidemia Pouco
Frequentes
-- --
Hiperuricemia Pouco
Frequentes
-- --
Hipocalemia Frequentes -- --
Hiponatremia Pouco
Frequentes
-- --
Perturbações do
foro psiquiátrico
Depressão -- Pouco
Frequentes
--
An siedade Raros -- --
Insónia/ alterações do sono -- Pouco
Frequentes
--
Alterações de humor -- Pouco
Frequent es
--
Confusão -- Raros --
Doenças do
sistema nervoso
Coordenação anormal Pouco
Frequentes
-- --
Tonturas Pouco
Frequentes
Frequentes --
Tontura postural Pouco
Frequentes
-- --
Disgeusia -- Pouco
Frequentes
--
Síndrome extrapiramidal -- Desconhe ci
dos
--
Cefaleias Frequentes Frequentes --
Hipertonia -- Muito raros --
Parestesia Pouco
Frequentes
Pouco
Frequentes
--
Neuropatia periférica,
neuropatia
-- Muito raros --
Sonolência Pouco
Frequentes
Frequentes --
Síncope -- Pouco
Frequentes
--
Tremor -- Pouco
Frequentes
--
Hipoestesia -- Pouco
Frequentes
--
Afeções oculares Perturbações da visão Raros Pouco
Frequentes
--
Perda de visão Pouco
Frequentes
Pouco
Frequentes
--
Afeções do
ouvido e do
labirinto
Acufenos Raros Pouco
Frequentes
--
Vertigens Pouco
Frequentes
-- Pouco
Frequentes
11
Cardiopatias Palpitações Pouco
Frequentes
Frequentes --
Síncope Raros -- --
Taquicardia Pouco
Frequentes
-- --
Arritmias (incluindo
bradicardia, taquicardia
ventricular e fibrilhação
auricular)
-- Muito raros --
Enfarte do miocárdio -- Muito raros --
Vasculopatias Rubor -- Frequentes --
Hipotensão Raros Pouco
Frequentes
--
Hipotensão ortostática Pouco
Frequentes
-- --
Vasculite -- Muito raros Desconheci
dos
Doenças
respiratórias,
torácicas e do
mediastino
Tosse Pouco
Frequentes
Muito raros Pouco
Frequentes
Dispneia -- Pouco
Frequentes
--
Dor faringolaríngea Pouco
Frequentes
-- --
Rinite -- Pouco
Frequentes
--
Doenças
gastrointestinais
Desconforto abdominal, dor
na zona superior do
ab dómen
Pouco
Frequentes
Frequentes Pouco
Frequentes
Mau hálito -- Pouco
Frequentes
--
Obstipação Pouco
Frequentes
-- --
Diarreia Pouco
Frequentes
Pouco
Frequentes
--
Boca seca Pouco
Frequentes
Pouco
Frequentes
--
Dispepsia -- Pouco
Frequentes
--
Gastrite -- Muito raros --
Hiperplasia gengival -- Muito raros --
Náuseas Pouco
Frequentes
Frequentes --
Pancreatite -- Muito raros --
Vómitos -- Pouco
Frequentes
--
Afeções
hepatobiliares
Prova da função hepática
anormal , incluindo
bilirrubin emi a aumentada
-- Muito
raros *
Desconheci
dos
Hepatite -- Muito raros --
Colestase intrahepática,
icterícia
-- Muito raros --
12
Afeções dos
tecidos cutâneos
e subcutâneos
Alopécia -- Pouco
Frequentes
--
Angioedema -- Muito raros Desconheci
dos
Dermatite bolhosa -- -- Desconheci
dos
Eritema Pouco
Frequentes
-- --
Eritema multiforme -- Muito raros --
Exantema Raros Pouco
Frequentes
--
Hiperhidrose Raros Pouco
Frequentes
--
Reação de fotosensibilidade -- Pouco
Frequentes
--
Prurido Raros Pouco
Fre quentes
Desconheci
dos
Púrpura -- Pouco
Frequentes
--
Erupção cutânea Pouco
Frequentes
Pouco
Frequentes
Desconheci
dos
Descoloração da pele -- Pouco
Frequentes
--
Urticária e outras formas de
erupção cutânea
-- Muito raros --
Dermatite exfoliativa -- Muito raros --
Síndrome de Stevens -
Johnson
-- Muito raros --
Edema de Quincke -- Muito raros --
Necrose Epidérmica Tóxica -- Desconheci
do
--
Afeções
musculosquelétic
as e dos tecidos
conjuntivos
Artralgia Pouco
Frequentes
Pouco
Frequentes
--
Dor nas costas Pouco
Frequentes
Pouco
Frequentes
--
Edema das articulações Pouco
Frequentes
-- --
Espasmos musculares Raros Pouco
Frequentes
--
Mialgia -- Pouco
Frequentes
Desconheci
dos
Edema dos tornozelos -- Frequentes --
Sensação de peso Raros -- --
Doenças renais e
urinárias
Creatininemia aumentad a -- -- Desconheci
dos
Perturbações da micção -- Pouco
Frequentes
--
Noctúria -- Pouco
Frequentes
--
Polaquiúria Raros Pouco
Frequentes
--
Poliúria Raros -- --
Insuficiência e compromisso
renal
-- -- Desconheci
dos
13
Doenças dos
órgãos genitais e
da mama
Impotência -- Pouco
Frequentes
--
Disfunção eréctil Raros -- --
Ginecomastia -- Pouco
Frequentes
--
Perturbações
gerais e
alterações no
local de
administração
Astenia Frequentes Pouco
Frequen tes
--
Desconforto, mal -estar -- Pouco
Frequentes
--
Fadiga Frequentes Frequentes Pouco
Frequentes
Edema facial Frequentes -- --
Rubor, afrontamentos Frequentes -- --
Dor no peito não cardíaca -- Pouco
Frequentes
--
Edema Frequentes Frequentes --
Edema periférico Frequentes -- --
Dor -- Pouco
Frequentes
--
Edema depressível Frequentes -- --
Exames
complementares
de diagnóstico
Caliemia aumenta da -- -- Desconheci
dos
Aumento de peso -- Pouco
Frequentes
--
Perda de peso -- Pouco
Frequent es
--
* Principalmente relacionado com colestase
Informação adicional sobre a associação
Edema periférico, um efeito secundário reconhecido para a amlodipina, foi normalmente observado
com menor incidência em doentes que receberam a associação amlodipi na/valsartan do que nos que
receberam amlodipina isoladamente. Em ensaios clínicos controlados, em dupla ocultação, a
incidência de edema periférico por dose foi a seguinte:
% de doentes com edema
periférico
Valsartan (mg)
0 40 80 160 320
Amlodipina
(mg)
0 3,0 5,5 2,4 1,6 0,9
2,5 8,0 2,3 5,4 2,4 3,9
5 3,1 4,8 2,3 2,1 2,4
10 10,3 ND ND 9,0 9,5
A incidência média de edema periférico ponderada com todas as doses foi de 5,1% com a associação
amlodipina/valsartan.
14
Informação adicional sobre os co mponentes individuais
As reações adversas previamente notificadas com um dos componentes individuais (amlodipina ou
valsartan) podem ser também potenciais reações adversas de Copalia , mesmo que não tenham sido
observados em ensaios clínicos ou durante o p eríodo pós -comercialização .
Amlodipina
Frequentes Sonolência, tonturas, palpitações, dores abdominais, náuseas, edema dos
tornozelos.
Pouco
frequentes
Insónias, alterações do humor (incluindo ansiedade), depressão, tremores,
disgeusia, síncope, hipoestes ia, alterações da visão (incluindo diplopia), zumbidos,
hipotensão, dispneia, rinite, vómitos, dispepsia, alopécia, púrpura, descoloração da
pele, hipersudorese, prurido, exantema, mialgias, câibras musculares, dor,
alterações da micção, aumento da frequên cia urinária, impotência, ginecomastia,
dor torácica, mal -estar geral, aumento de peso, diminuição de peso.
Raros Confusão .
Muito raros Leucopenia, trombocitopenia, reação alérgica. hiperglicemia, hipertonia,
neuropatia periférica,enfarte do miocárdio, a rritmia (incluindo bradicardia,
taquicardia ventricular e fibrilhação auricular), vasculite, pancreatite, gastrite,
hiperplasia gengival, hepatite, icterícia e aumento das enzimas hepáticas*,
angioedema, eritema multiforme, urticária , dermatite exfoliativa , síndrome de
Stevens -Johnson, edema de Quincke, fotosensibilidade ..
Desconhecido s Necrólise epidérmica tóxica
* Principalmente relacionado com colestase
Foram notificados casos excecio nais de síndrome extrapiramidal.
Valsartan
Desconhecid os Diminuição dos valores de hemoglobina , diminuição do hematócrito, neutropenia,
trombocitopenia , aumento do potássio sérico, elevação dos valores da função
hepática incluindo aumento da bili rrubina sérica, compromisso renal e
insuficiência renal , aumento da creatinin a sérica, angioedema, mialgia, vasculite,
hipersensibilidade incluindo doença do soro .
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma
vez que permite uma mo nitorização contínua da relação benefício -risco do medicamento. Pede -se aos
profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema
nacional de notificação mencionado no Apêndice V .
4.9 Sobredosagem
Sintomas
Não há experiência de sobredosagem com Copalia . O principal sintoma de sobredosagem com
valsartan é possivelmente hipotensão acentuada com tonturas. A sobredosagem com amlodipina pode
resultar em vasodilatação periférica excessiva e, possivelmente, taquicárdia reflexa. Foram descritas
hipotensão sistémica acentuada e potencialmente prolongada até, e incluindo, choque com desfecho
fatal.
15
Tratamento
Se a ingestão é recente podem ser consideradas indução do vómito ou lavagem gástrica. A
administração de carvão ativado a voluntários saudáveis imediatamente ou até duas horas após a
ingestão de amlodipina demonstrou diminuir significativamente a absorção de amlodipina. A
hipotensão clinicamente significativa devido a sobredosagem de Copalia requer suporte
cardiovascular ativo, incluindo a monitorização frequente das funções cardíaca e respiratória,
elevação dos membros inferiores, vigilância da volémia e do d ébito urinário. Um vasoconstritor pode
auxiliar a restabelecer o tónus vascular e a pressão arterial, desde que não haja qualquer
contraindicação à sua utilização. O gluconato de cálcio intravenoso pode ser benéfico na reversão dos
efeitos do bloqueio dos canais de cálcio.
Não é provável que o valsartan e a amlodipina sejam eliminados por hemodiálise .
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: agentes com ação sobre o sistema renina -angiotensina, antagoni stas da
angiotensina II, associações , antagonistas da angiotensina II e bloqueadores da entrada do cálcio ,
código ATC: C09DB01
Copalia associa dois compostos anti -hipertensivos com mecanismos de ação complementares para
controlar a pressão arterial em doe ntes com hipertensão essencial: a amlodipina pertence à classe dos
antagonistas do cálcio e o valsartan à classe de medicamentos dos antagonistas da angiotensina II. A
associação destas substâncias tem um efeito anti -hipertensivo aditivo, reduzindo a press ão arterial em
maior grau do que qualquer um dos seus componentes isoladamente.
Amlodipina /Valsartan
A associação de amlodipina e valsartan produz uma redução aditiva relacionada com a dose na
pressão arterial ao longo do seu intervalo de dose terapêutic a. O efeito anti -hipertensor de uma dose
única da associação persistiu durante 24 horas.
Ensaios controlados com placebo
Mais de 1.400 doentes hipertensos receberam Copalia uma vez por dia em dois ensaios controlados
com placebo. Forem incluídos adultos c om hipertensão essencial ligeira a moderada não complicada
(pressão arterial diastólica média na posição sentada ?95 e <110 mmHg). Foram excluídos doentes
com risco cardiovascular elevado – insuficiência cardíaca, diabetes tipo I e diabetes tipo II
insufic ientemente controlada e antecedentes de enfarte do miocárdio ou AVC no intervalo de um ano.
Ensaios controlados com fármaco ativo em doentes que não responderam à monoterapia
Um ensaio clínico multicêntrico, aleatorizado, sob dupla ocultação, controlado c om ativo, de grupos
paralelos demonstrou normalização da pressão arterial (pressão arterial diastólica na posição sentada
<90 mmHg no final do ensaio) em doentes insuficientemente controlados com valsartan 160 mg em
75% dos doentes tratados com amlodipina/ valsartan 10 mg/160 mg e em 62% dos doentes tratados
com amlodipina/valsartan 5 mg/160 mg, em comparação com 53% dos doentes que permaneceram
com valsartan 160 mg. A adição de amlodipina 10 mg e 5 mg produziu uma redução adicional na
pressão arterial sistó lica/diastólica de 6,0/4,8 mmHg e 3,9/2,9 mmHg, respetivamente, em
comparação com os doentes que continuaram apenas com valsartan 160 mg.
16
Um ensaio multicêntrico, aleatorizado, sob dupla ocultação, controlado com ativo, de grupos
paralelos demonstrou norm alização da pressão arterial (pressão arterial diastólica na posição sentada
<90 mmHg no final do ensaio) em doentes insuficientemente controlados com amlodipina 10 mg em
78% dos doentes tratados com amlodipina/valsartan 10 mg/160 mg, em comparação com 67% dos
doentes que permaneceram com amlodipina 10 mg. A adição de valsartan 160 mg produziu uma
redução adicional na pressão arterial sistólica/diastólica de 2,9/2,1 mmHg em comparação com os
doentes que continuaram apenas com amlodipina 10 mg.
Copalia tamb ém foi estudado num estudo controlado com ativo de 130 doentes hipertensos com
pressão arterial diastólica média na posição sentada ?110 mmHg e <120 mmHg. Neste estudo
(pressão arterial inicial de 171/113 mmHg), um regime de Copalia de 5 mg/160 mg titulado até
10 mg/160 mg reduziu a pressão arterial na posição sentada em 36/29 mmHg em comparação com
32/28 mmHg com um regime de lisinopril/hidroclorotiazida 10 mg/12,5 mg titulado até
20 mg/12,5 mg.
Em dois estudos de follow -up de longa duração o efeito de Co palia foi mantido durante mais de um
ano. A interrupção súbita de Copalia não esteve associada a um rápi do aumento da pressão arterial.
A idade, o sexo , a raça ou o índice de massa corporal (?30 kg/m 2, <30 kg/m 2) não influenciam a
resposta ao Copalia .
Copalia não foi estudado em qualquer população de doentes que não a hipertensa. O valsartan foi
estudado em doentes após enfarte do miocárdio e com insuficiência cardíaca. A amlodipina foi
estu dada em doentes com angina vasospática e doença das artérias coronárias documentada
angiograficamente.
Amlodipina
O componente amlodipina de Copalia inibe a entrada transmembranar de iões de cálcio na
musculatura lisa cardíaca e vascular. O mecanismo da ação anti -hipertensivo da amlodipina deve -se a
um efeito relaxante direto no músculo liso vascular, que provoca reduções na resistência vascular
periférica e na pressão arterial. Dados experimentais sugerem que a amlodipina se liga a ambos os
locais de lig ação da di -hidropiridina e não -di-hidropiridina. O processo contráctil do músculo
cardíaco e do músculo liso vascular dependem do movimento de iões cálcio extracelulares nestas
células através de canais iónicos específicos.
Após a administração de doses t erapêuticas a doentes com doses com hipertensão, a amlodipina
produz vasodilatação, resultando na redução das pressões arteriais nas posições supina e ortostática.
Com a administração crónica, estas reduções na pressão arterial não são acompanhadas por uma
alteração significativa na frequência cardíaca ou níveis de plasmáticos de catecolaminas.
As concentrações plasmáticas estão correlacionadas com o efeito quer em doentes jovens, quer em
idosos.
Em doentes hipertensos com função renal normal, doses terap êuticas de amlodipina resultaram numa
diminuição na resistência vascular renal e num aumento da taxa de filtração glomerular e fluxo
plasmático renal efetivo, sem alteração na fração de filtração ou proteinúria.
Tais como com outros bloqueadores dos canai s de cálcio, as determinações hemodinâmicas da função
cardíaca em repouso e durante exercício (ou pacing ) em doentes com função ventricular normal
tratados com amlodipina demonstraram geralmente um pequeno aumento no indíce cardíaco, sem
influência signifi cativa na dP/dt ou na pressão ou volume ventricular esquerda diastólica. Em estudos
hemodinâmicos, a amlodipina não foi associada a um efeito inotrópico negativo quando administrada
no intervalo de doses terapêuticas a animais intactos ou a humanos, mesmo quando administrada
simultaneamente com bloqueadores beta a humanos.
17
A amlodipina não altera a função nodal sinoauricular ou a condução auriculo -ventricular em animais
intactos ou em humanos. Em estudos clínicos nos quais a amlodipina foi administrada em associação
com bloqueadores beta a doentes com hipertensão ou angina, não foram observados efeitos adversos
nos parâmetros eletrocardiográficos.
Utilização em doentes com hipertensão
Um estudo de morbilidade -mortalidade, em dupla ocultação, aleatorizado, denominado
Antihypertensive and Lipid -Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) foi
realizado para comparar terapêuticas mais recentes: amlodipina 2,5 -10 mg/por dia (antagonista dos
canais do cálcio) ou lisinopril 10 -40 mg/dia (inibidor da ECA) como terapêuticas de primeira linha
com diuréticos tiazídicos, clortalidona 12,5 -25 mg por dia na hipertensão ligeira a moderada .
Um total de 33.357 doentes hipertensos com idade igual ou superior a 55 anos foram aleatorizados e
acompanhados durante uma média de 4,9 anos. Os doentes tinham pelo menos um fator de risco
adicional de doença coronária, incluindo: enfarte do miocárdio anterior ou acidente vascular cerebral
(>6 meses antes da inclusão) ou outra doença cardiovascular aterosclerótica document ada (global
51,5%), diabetes tipo 2 (36,1%), colesterol - lipoproteína de alta densidade <35 mg/dl ou
<0,906 mmol/l (11,6%), hipertrofia ventricular esquerda diagnosticada por eletrocardiograma ou
ecocardiografia (20,9%), fumador atual (21,9%).
O objetivo primário foi um conjunto de doença coronária fatal ou enfarte do miocárdio não -fatal. Não
houve diferença significativa no objetivo primário entre a terapêutica baseada em amlodipina e a
terapêutica baseada em clortalidona: razão do risco (RR) 0,98; 95% I C (0,90 -1,07) p=0,65. Entre os
objetivos secundários, a incidência de insuficiência cardíaca (componente de um objetivo
cardiovascular composto) foi significativamente superior no grupo da amlodipina comparativamente
com o grupo de clortalidona (10,2% vers us 7,7%, RR 1,38; 95% IC [1,25 -1,52] p<0,001). No entanto,
não houve diferença significativa na mortalidade por todas as causas entre a terapêutica baseada em
amlodipina e a terapêutica baseada em clortalidona RR 0,96; 95% IC [0,89 -1,02] p=0,20.
Valsartan
O valsartan é um antagonista dos recetores da angiotensina II específico, potente e oralmente ativo.
Atua de forma seletiva no subtipo de recetores AT 1, que é responsável pelas ações conhecidas da
angiotensina II. O aumento dos níveis plasmáticos de angi otensina II após o bloqueio dos recetores
AT 1 com valsartan pode estimular os recetores do subtipo AT 2 não bloqueados, que parecem
contrabalançar o efeito dos recetores AT 1. O valsartan não apresenta qualquer atividade agonista
parcial no recetor AT 1 e apr esenta uma afinidade muito maior para o recetor AT 1 (20.000 vezes
superior) do que para o recetor AT 2.
O valsartan não inibe a ECA, também conhecida como quininase II, que converte a angiotensina I em
angiotensina II e degrada a bradiquinina. Uma vez que não há efeito na ECA nem potenciação da
bradiquinina ou substância P é improvável que os antagonistas da angiotensina II estejam associados a
tosse. Nos ensaios clínicos em que valsartan foi comparado com um inibidor da ECA, a incidência de
tosse seca foi significativamente menor (p <0,05) nos doentes tratados com valsartan do que nos
doentes tratados com um inibidor da ECA (2,6% versus 7,9%, respetivamente). Num ensaio clínico
realizado em doentes com história de tosse seca durante a terapêutica com inibid or da ECA, ocorreu
tosse em 19,5% dos indivíduos tratados com valsartan e em 19,0% dos tratados com um diurético
tiazídico, comparativamente a 68,5% dos indivíduos tratados com um inibidor da ECA (p <0,05). O
valsartan não se liga nem bloqueia outros recet ores hormonais ou canais iónicos reconhecidamente
importantes na regulação cardiovascular.
A administração de valsartan a doentes com hipertensão provoca uma redução da pressão arterial sem
afetar a frequência cardíaca.
18
Na maioria dos doentes, após a adm inistração de uma dose oral única, o início da atividade anti -
hipertensiva ocorre no intervalo de 2 horas, atingindo -se a redução máxima da pressão arterial no
intervalo de 4 -6 horas. O efeito anti -hipertensivo persiste ao longo de 24 horas após a administ ração.
Durante a administração de doses repetidas, a redução máxima da pressão arterial com qualquer dose
é geralmente obtida decorridas 2 -4 semanas, mantendo -se durante o tratamento prolongado. A
interrupção súbita de valsartan não está associada a hipert ensão de rebound ou a quaisquer outros
efeitos clínicos adversos.
Outros: Duplo b loqueio do sistema renina -angiotensina -aldosterona (SRAA)
Dois grandes estudos aleatorizados e controlados (ONTARGET [“ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramip ril Global Endpoint Trial ”] e VA NEPHRON -D [“The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes ”]) têm examinado o uso da associação de um inibidor da ECA com um
antagonista dos recetores da angiotensina II .
O estudo ONTARGET foi realizado em doentes com histór ia de doença cardiovascular ou
cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhada de evidência de lesão de órgão -alvo. O
estudo VA NEPHRON -D foi conduzido em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia
diabética.
Estes estudos não mostraram ne nhum efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou
cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia,
insuficiência renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com monoterapia. Dadas as suas
propriedades f armacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros
inibidores da ECA e antagonistas dos recetores da angiotensina II .
Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem assim, ser
utilizados conc omitantemente em doentes com nefropatia diabética (ver seção 4.4) .
O estudo ALTITUDE (“ Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints ”) foi concebido para testar o benefício da adição de aliscireno a uma terapêutica pa drão
com um inibidor da ECA ou um antagonista dos recetores da angiotensina II em doentes com diabetes
mellitus tipo 2 e doença renal crónica, doença cardiovascular ou ambas. O estudo terminou
precocemente devido a um risco aumentado de resultados adversos . A morte cardiovascular e o
acidente vascular cerebral foram ambos numericamente mais frequentes no grupo tratado com
aliscireno, do que no grupo tratado com placebo e os acontecimentos advers os e acontecimentos
advers os graves de interesse (hipercaliemia , hipotensão e disfunção renal) fora m mais frequentemente
notificad os no grupo tratado com aliscireno que no grupo tratado com placebo.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
Linearidade
A amlodipina e o valsartan exibem uma farmacocinética linear.
Amlodipi na/Valsartan
Após a administração oral de Copalia , as concentrações plasmáticas máximas de valsartan e
amlodipina são alcançadas em 3 e 6 -8 horas, respetivamente. A taxa e a extensão da absorção de
Copalia são equivalentes à biodisponibilidade do valsarta n e da amlodipina quando administrados
como comprimidos individuais.
19
Amlodipina
Absorção: Após a administração oral de doses terapêuticas de amlodipina isoladamente , as
concentracões plasmáticas máximas de amlodipina são alcançadas em 6-12 horas. A
biodi sponibilidade absoluta varia entre 64% e 80%. A biodisponibilidade da amlodipina não é afetada
pela ingestão de alimentos.
Distribuição: O volume de distribuição é de aproximadamente 21 l/kg. Estudos in vitro com
amlodipina demonstraram que aproximadament e 97,5% do fármaco em circulação está ligado às
proteínas plasmáticas.
Biotransformação: A amlodipina é amplamente (aproximadamente 90%) metabolizada pelo fígado em
metabolitos inativos.
Eliminação : A eliminação da amlodipina do plasma é bifásica, com um a semivida de eliminação
terminal de aproximadamente 30 a 50 horas. Os níveis plasmáticos no estado estacionário são
alcançados após a administração contínua durante 7 -8 dias. Na urina são excretados dez por cento da
amlodipina original e 60% de metabolito s da amlodipina.
Valsartan
Absorção: Após a administração oral de valsartan isoladamente, as concentracões plasmáticas
máximas de valsartan são alcançadas em 2 -4 horas. A biodisponibilidade média absoluta é de 23%.
Os alimentos reduzem a exposição (como determinado pela AUC) ao valsartan em cerca de 40% e as
concentracões plasmáticas máximas (C máx ) em cerca de 50%, embora aproximadamente a partir das
8 horas após a administração, as concentrações plasmáticas de valsartan sejam semelhantes nos
grupos pós -prandial e em jejum. Esta redução da AUC não é, contudo, acompanhada por uma redução
clinicamente significativa do efeito terapêutico e o valsartan pode, portanto, ser administrado com ou
sem alimentos.
Distribuição: O volume de distribuição do valsartan no estado estacionário após administração
intravenosa é de cerca de 17 litros , o que indica que o valsartan não se distribui extensivamente nos
tecidos. O valsartan apresenta uma elevada taxa de ligação às proteínas séricas (94 -97%),
principalmente à albumi na sérica.
Biotransformação: O valsartan não é transformado numa elevada extensão já que apenas 20% da dose
é recuperada como metabolitos. Foi identificado um hidroximetabolito no plasma em baixas
concentrações (menos do que 10% da AUC de valsartan). Este metabolito é farmacologicamente
inativo.
Eliminação : O valsartan apresenta uma cinética de degradação multiexponencial (t ½? <1 h e t ½ß
aproximadamente igual a 9 h). O valsartan é excretado principalmente nas fezes (cerca de 83% da
dose ) e na urina (cerca de 13% da dose), principalmente como composto inalterado . Após
administração intravenosa, a depuração plasmática do valsart an é cerca de 2 l/h e a sua depuração
renal é de 0,62 l/h (cerca de 30% da depuração total). A semivida do valsartan é de 6 horas.
Populações especiais
População pediátrica (idade inferior a 18 anos)
Não estão disponíveis dados de farmacocinética na popu lação pediátrica.
20
Idosos (idade 65 anos ou superior)
O tempo até às concentracões plasmáticas máximas de amlodipina é semelhante em doentes jovens e
idosos. Em doentes idosos, a depuração da amlodipina tem tendência a diminuir, provocando
aumentos na área sob a curva (AUC) e semivida de eliminação. A AUC sistémica média do valsartan
é 70% mais elevada nos idosos do que nos jovens, pelo que é necessária precaução quando se
aumenta a dose .
Compromisso renal
A farmacocinética da amlodipina não é significativ amente influenciada pel o compromisso renal. Tal
como esperado para um composto em que a depuração renal contribui para apenas 30% da depuração
plasmática total, não foi observada qualquer correlação entre a função renal e a exposição sistémica
ao valsartan .
Compromisso hepátic o
A informação clínica disponível sobre a administração da amlodipina em doentes com compromisso
hepátic o é muito limitada . Os doentes com compromisso hepátic o apresentam uma reduzida
depuração da amlodipina, com o consequente aumento de aproximadamente 40 -60% na AUC. Em
média, em doentes com doença hepática crónica ligeira a moderada, a exposição ao valsartan
(determinada pelos valores da AUC) é o dobro da observada em voluntários saudáveis (emparelhados
por idade, sexo e peso). Deve ter -se cuidado em doentes com doença hepática (ver secção 4.2).
5.3 Dados de segurança pré -clínica
Amlodipina/Valsartan
As reações adversas observadas em estudos em animais com possível relevância clínica foram as
seguintes:
Foram observados sinais histo patológicos de inflamação da mucosa gástrica em ratos macho com uma
exposição de cerca de 1,9 (valsartan) e 2,6 (amlodipina) vezes as doses clínicas de 160 mg de
valsartan e 10 mg de amlodipina. Com exposições superiores, verificou -se ulceração e erosão da
mucosa do estômago em machos e fêmeas. Alterações semelhantes foram também observadas no
grupo de valsartan isolado (exposição 8,5 -11,0 vezes a dose clínica de 160 mg de valsartan).
Verificou -se um aumento da incidência e gravidade de basofilia/hialiniza ção, dilatação e cilindros
tubulares renais, assim como inflamação intersticial com predomínio de linfócitos e hipertrofia da
camada média arteriolar com uma exposição de 8 -13 (valsartan) e 7 -8 (amlodipina) vezes as doses
clínicas de 160 mg de valsartan e 10 mg de amlodipina. Alterações semelhantes foram observadas no
grupo de valsartan isolado (exposição 8,5 -11,0 vezes a dose clínica de 160 mg de valsartan).
Num estudo de desenvolvimento embrio -fetal efetuado em ratos, foi observada um aumento da
incidênc ia de dilatações ureterais, malformações do esterno e vertebras e de falanges das patas
dianteiras não ossificadas com exposições de cerca de 12 (valsartan) e 10 (amlodipina) vezes as doses
clínicas de 160 mg de valsartan e 10 mg de amlodipina. As dilataçõ es dos ureteres também foram
observadas no grupo tratado com valsartan isolado (exposição 12 vezes a dose clínica de 160 mg de
valsartan). Neste estudo verificaram -se apenas sinais modestos de toxicidade materna (redução
moderada do peso corporal). O nível de efeito não observado para efeitos no desenvolvimento foi
observado com 3 (valsartan) e 4 (amlodipina) vezes a exposição clínica (com base na AUC).
Para os compostos isolados não se observou evidência de mutagenicidade, clastogenicidade ou
carcinogenic idade.
21
Amlodipina
Toxicologia reprodutiva
Estudos de reprodução em ratos e ratinhos mostraram um atraso na data do parto, duração prolongada
do trabalho de parto e diminuição da sobrevivência das crias em doses aproximadamente 50 vezes
superiores à dose máxima recomendada para humanos, com base nas mg/kg.
Compromisso da fertilidade
Não houve efeito na fertilidade de ratos tratados com amlodipina (machos durante 64 dias e fêmeas
14 dias antes do acasalamento) em doses até 10 mg/kg/dia (8 vezes* a dose máx ima recomendada
para o humano de 10 mg com base nas mg/m 2 ). Noutro estudo com ratos, no qual os ratos machos
eram tratados com besilato de amlodipina durante 30 dias com uma dose comparável à dose humana
com base nas mg/kg, foi observada uma diminuição da hormona folículo -estimulante e da testosterona
assim como uma diminuição da densidade do esperma e do número de espermatídeos maduros e
células de Sertoli.
Carcinogénese, mutagénese
Ratos e ratinhos tratados com amlodipina na dieta, durante dois anos, em concentrações calculadas
para fornecerem níveis de dose diária de 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/dia não mostraram evidência de
carcinogenicidade. A dose mais elevada (para ratinhos, semelhante à, e para os ratos a duplicar*, dose
máxima recomendada de 10 mg com b ase nas mg/m 2) foi próxima da dose máxima tolerada para os
ratinhos mas não para os ratos.
Estudos de mutagénese não demonstraram efeitos relacionados com o medicamento tanto a nível dos
genes como dos cromossomas.
* baseado num peso de doente de 50 kg.
Valsartan
Os dados não clínicos não revelam risco s especia is para o ser humano , segundo estudos
convencionais de farmacologia de segurança , toxicidade de dos e repetida, genotoxicidade , potencial
carcinogénico , toxicidade reproduti va e desenvolvimento .
Nos ratos, doses tóxicas a nível materno (600 mg/kg/dia) durante os últimos dias de gestação e
aleitamento levaram a menor sobrevivência, menos aumento de peso e atraso no desenvolvimento
(descolamento do pavilhão da orelha e abertura do canal auricular) das crias (ver secção 4.6). Estas
doses em ratos (600 mg/kg/dia) foram aproximadamente 18 vezes a dose máxima recomendada para o
ser humano numa base de mg/m 2 (os cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia e um doente de
60 kg).
Em estudos não clínicos de segurança, doses elevadas de valsartan (200 a 600 mg/kg de peso
corporal) provocaram em ratos a redução dos parâmetros dos glóbulos vermelhos (eritrócitos,
hemoglobina, hematócritos) e evidência de alterações hemodinâmicas renais ( uremia levemente
aume ntada e hiperplasia tubular renal e basofilia nos machos). Estas doses em ratos (200 a
600 mg/kg/dia) foram aproximadamente 6 e 18 vezes a dose máxima recomendada para o ser humano
numa base de mg/m 2 (os cálculos pressupõem uma dose oral de 320 mg/dia e um doente de 60 kg).
Em macacos saguís com doses comparáveis, as alterações foram similares apesar de com maior
gravidade, particularmente nos rins onde as alterações evoluíram para nefropatia incluindo aumento
de ureia e creatinina no sangue .
22
Foram também verificadas em ambas as espécies hipertrofia das células renais justaglomerulares.
Considerou -se que todas as alterações foram causadas pela ação farmacológica de valsartan, o qual
produz uma hipotensão prolongada, particularmente nos macacos saguís. Para doses terapêuticas de
valsartan no ser humano, a hipertrofia das células renais justaglomerulares parece não ter qualquer
relevância.
6.1 Lista dos excipientes
Copalia 5 mg/80 mg comprimidos revestidos por película
Núcleo do comprimido
Celulose microcristalina
Crospovidona (tipo A )
Sílica coloidal anidra
Estearato de magnésio
Revestimento
Hipromelose , substituição tipo 2910 (3 mPa.s)
Dióxido de titânio (E171)
Óxido de ferro amarelo (E172)
Macrogol 4000
Talco
Copalia 5 mg/160 mg comprimidos revestidos por película
Núcleo do comprimido
Celulose microcristalina
Crospovidona (tipo A )
Sílica coloidal anidra
Estearato de magnésio
Revestimento
Hipromelose , substituição tipo 2910 (3 mPa.s)
Dióxido de titânio (E171)
Óxido de f erro amarelo (E172)
Macrogol 4000
Talco
Copalia 10 mg/160 mg comprimidos revestidos por película
Núcleo do comprimido
Celulose microcristalina
Crospovidona (tipo A )
Sílica coloidal anidra
Estearato de magnésio
Revestimento
Hipromelose , substituição tip o 2910 (3 mPa.s)
Dióxido de titânio (E171)
Óxido de ferro amarelo (E172)
Óxido de ferro vermelho (E172)
Macrogol 4000
Talco
23
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3 Prazo de validade
3 anos .
6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acim a de 30°C.
Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Blisters de PVC/PVDC. Um blister contém 7, 10 ou 14 comprimidos revestidos por película.
Apresentações: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 ou 280 comprim idos revestidos por película e embalagens
múltiplas contendo 280 (4x70 ou 20x14) comprimidos revestidos por película .
Blisters destacáveis de PVC/PVDC para dose unitária: Um blister contém 7 , 10 ou 14 comprimidos
revestidos por película.
Apresentações. 56 , 98 ou 280 comprimidos revestidos por película .
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não existem requisitos especiais.
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlanda
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Copalia 5 mg/80 mg comprimidos revestidos por película
EU/1/06/ 372 /001
EU/1/06/ 372 /002
EU/1/06/ 372 /003
EU/1/06/ 372 /004
EU/1/06/ 372 /005
EU/1/06/ 372 /006
EU/1/06/ 372 /007
EU/1/06/ 372 /008
EU/1/06/ 372 /025
EU/1/06/ 372 /026
EU/1/06/ 372 /027
EU/1/06/ 372 /034
EU/1/06/ 372 /037
Copalia 5 mg/160 mg comprimidos revestidos por película
EU/1/06/ 372 /009
EU/1/06/ 372 /010
EU/1/06/ 372 /011
EU/1/06/ 372 /012
EU/1/06/ 372 /013
EU/1/06/ 372 /014
EU/1/06/ 372 /015
EU/1/06/ 372 /016
EU/1/06/ 372 /028
EU/1/06/ 372 /029
EU/1/06/ 372 /030
EU/1/06/ 372 /035
EU/1/06/ 372 /038
Copalia 10 mg/160 mg comprimidos revestidos por película
EU/1/06/ 372 /017
EU/1/06/ 372 /018
EU/1/0 6/372 /019
EU/1/06/ 372 /020
EU/1/06/ 372 /021
EU/1/06/ 372 /022
EU/1/06/ 372 /023
EU/1/06/ 372 /024
EU/1/06/ 372 /031
EU/1/06/ 372 /032
EU/1/06/ 372 /033
EU/1/06/ 372 /036
EU/1/06/ 372 /039
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INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 16 de janeiro de 2007
Data da última renovação: 21 de novembro de 2011
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência
Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu
26
ANEXO II
A. FABRICANTE RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO
LOTE
B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO
FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO
C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA
AU TORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
D. CONDIÇÕES OU RESTRIÇ ÕES RELATIVAS À
UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ DO MEDICAMENT O
27
A. FABRICANTE RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
Nome e endereço do fabricante responsável pela libertação do lote
Novartis Farmacéut ica SA
Ronda de Santa Maria 158
08210 Barberà del Vallès, Barcelona
Espanha
Novartis Pharma GmbH
Roonstra ße 25
D-90429 Nuremberga
Alemanha
O folheto informativo que acompanha o medicamento tem de mencionar o nome e endereço do
fabricante responsável pela libertação do lote em causa.
B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E
UTILIZAÇÃO
Medicamento sujeito a receita médica.
C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
? Relatórios Periódicos de Segurança
Os requis itos para a apresentação de relatórios periódicos de segurança para este medicamento estão
estabelecidos na lista Europeia de datas de referência (lista EURD) , tal como previsto nos termos do
n.º 7 do artigo 107.º -C da Diretiva 2001/83 /CE e quaisquer atual izações subsequentes publicada s no
portal europeu d e medicamentos.
28
D. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ
DO MEDICAMENTO
? Obrigação de concretizar as medidas de pós -autorização>
O Titular da Autorização de Introdução no Mercad o deverá completar, dentro dos prazos indicados,
as seguintes medidas:
Condições para a AIM Data -limite
O titular da AIM deve garantir que os processos de fabrico das substâncias ativas
utilizadas nos seus medicamentos são revistos quanto ao potencial ri sco de formação
de N -nitrosaminas e alterados, conforme necessário, para minimizar, tanto quanto
possível, a contaminação por nitrosamina.
No prazo de
2 anos após a
decisão da
Comissão
Para todas as N -nitrosaminas, o titular da AIM deve garantir que exist e uma
estratégia de controlo nos lotes das substâncias ativas utilizadas para os seus
medicamentos.
No momento
da decisão da
Comissão
Para a N -nitrosodimetilamina (NDMA) e a N -nitrosodietilamina (NDEA), o titular
da AIM deve introduzir as seguintes especi ficações para a substância ativa:
1) Os limites para a NDMA e a NDEA indicados abaixo devem ser implementados
durante um período transitório de 2 anos:
Substância
ativa*
Dose
diária
máxima
(mg)
NDEA
Limite em
ng/dia
NDEA
Limite em
ppm no
PA
NDMA
Limite e m
ng/dia
NDMA
Limite em
ppm no
PA
Valsartan 320 26,5 0,082 96,0 0,300
Losartan 150 26,5 0,177 96,0 0,640
Olmesartan 40 26,5 0,663 96,0 2,400
Irbesartan 300 26,5 0,088 96,0 0,320
Candesartan 32 26,5 0,820 96,0 3,000
* Estes limites não se aplicam aos lotes em que se tenha identificado
simultaneamente mais do que uma das
N-nitrosaminas acima indicadas; esses lotes devem ser rejeitados.
2) Após o período transitório de 2 anos, deve ser implementado um limite máximo
de 0,03 ppm para a NDMA e a NDEA.
No momento
da decisão da
Comissão
No prazo de
2 anos após a
decisão da
Comissão
29
ANEXO III
ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO
30
A. ROTULAGEM
31
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
EMBALAGEM EXTERIOR INDIVIDUAL
Adicionar ao Carrinho
Produtos 
Como Funciona?
A minha conta 
