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ANEXO I

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1. NOME DO MEDICAMENTO

C ymbalta 30 mg cápsulas gastrorresistentes
C ymbalta 6 0 mg cápsulas gastrorresistentes

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cymbalta 30 mg
Cada cápsula contém 30 mg de duloxetina (sob a forma de cloridrato)

Excipiente(s) com efeito conhecido
Cada cápsula pode conter até 56 mg de sacarose

Cymbalta 60 mg
Cada cápsula contém 60 mg de duloxetina (sob a forma de cloridrato)

Excipiente(s) com efeito conhecido
Cada cápsula pode conter até 111 mg de sacarose

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula gastrorresistente.

Cymbalta 30 mg
Corpo branco opaco, impresso com ‘30 mg’ e cabeça azul opaca, impressa com ‘9543’.

Cymbalta 60 mg
Corpo verde opaco, impresso com ‘60 mg’ e cabeça azul opaca, impressa com ‘9542’.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento da perturbação depressiva major .
Tratamento da dor neuropá tica periférica do diabético.
Tratamento da perturbação da ansiedade generalizada.

Cymbalta é indicado em adultos
Para mais informações, ver secção 5.1

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

Perturbação depressiva major
A posologia inicial e de manutenção recomendada é 60 mg uma vez por dia, com ou sem alimento.
Em ensaios clínicos foi avaliada a segurança de doses superiores a 60 mg, uma vez por dia, até uma
dose máxima de 120 mg por dia. Contudo, não existe evidência clínica que sugira que os doentes que
não respondem à dose inicial recomendada possam beneficiar de uma titulação de dose superior.

A resposta terapêutica é habitualmente obtida após 2 - 4 semanas de tratamento.

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Após consol idação da resposta antidepressiva, deve continuar -se o tratamento durante vários meses, de
modo a evitar a recaída. Em doentes que respondem à duloxetina e com história de episódios
recorrentes de depressão major, pode considerar -se outro tratamento a longo prazo com uma dose de
60 a 120 mg/dia.

Perturbação da ansiedade generalizada
A dose inicial recomendada nos doentes com perturbação da ansiedade generalizada é 30 mg uma vez
por dia com ou sem alimentos. Em doentes com resposta insuficiente, a dose deve rá ser aumentada
para 60 mg, a dose habitual de manutenção na maioria dos doentes.

Em doentes com perturbação depressiva major comórbida, a dose inicial e a dose de manutenção é 60
mg uma vez por dia (ver também a posologia recomendada acima).

Doses até 120 mg por dia demonstraram ser eficazes e foram avaliadas do ponto de vista da segurança
em ensaios clínicos. Em doentes com resposta insuficiente aos 60 mg, pode portanto ser considerado
um aumento da dose até aos 90 mg ou 120 mg. O aumento da dose deve ser feito com base na resposta
clínica e na tolerabilidade.

Após consolidação da resposta, recomenda -se a continuação do tratamento durante vários meses, de
forma a evitar as recaídas.

Dor neuropática periférica do diabético
A posologia inicial e de manutenção recomendada é 60 mg por dia independentemente das refeições.
Em ensaios clínicos, doses superiores a 60 mg uma vez por dia até uma dose máxima de 120 mg por
dia administradas em doses divididas uniformemente, foram avaliadas relativamente à segurança. As
concentrações de duloxetina no plasma mostraram uma grande variabilidade entre indivíduos (ver
secção 5.2). Assim, alguns doentes que não responderam à dose de 60 mg, poderão beneficiar de uma
dose mais alta.

A resposta ao tratamento deve ser avaliada após dois meses. Em doentes com uma resposta inicial
inadequada, é pouco provável que haja uma resposta após este período de tempo.

O benefício terapêutico deve ser regularmente reavaliado (pelo menos cada três meses) (ver secção
5.1).

Populaçõe s especiais

Idosos
Não se recomenda ajuste posológico em doentes idosos apenas com base na idade. No entanto, tal
como com qualquer medicamento, o tratamento de idosos deve ser feito com precaução, especialmente
com CYMBALTA 120 mg por dia, na perturbação depressiva major , ou na perturbação da ansiedade
generalizada, para a qual existem dados limitados (ver as secções 4.4 e 5.2).

Compromisso hepático
CYMBALTA não pode ser utilizado em doentes com doença hepática que resulte em compromisso
hepático (ver secções 4.3 e 5.2).

C ompromisso renal
Não é necessário ajuste posológico em doentes com insuficiência renal ligeira ou moderada
(depuração da creatinina 30 a 80 ml/min). CYMBALTA não pode ser utilizado em doentes com
compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min; ver secção 4.3).

População pediátrica
Duloxetina não deve ser utilizada em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade no
tratamento da perturbação depressiva major, devido a preocupações com a segurança e eficácia (ver
seções 4.4, 4.8 e 5.1 ).

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A segurança e eficácia da duloxetina no tratamento da ansiedade generalizada em doentes pediátricos
com idade entre os 7 -17 anos não foram ainda estabelecidas. Os dados disponíveis atualmente estão
descritos nas seções 4.8, 5.1 e 5.2.

A segurança e a eficácia da duloxetina no tratamento da dor neuropática periférica do diabético não
foram estudadas . Não existem dados disponíveis.

Interrupção do tratamento
Uma interrupção repentina deve ser evitada. Quando s e interromper o tratamento com CYMBALTA ,
deve reduzir -se gradualmente a dose, durante pelo menos uma ou duas semanas, de modo a reduzir o
risco de reações de privação (ver secção 4.4 e 4.8). No caso de ocorrerem sintomas intoleráveis após
uma diminuição da dose ou após interrupção do tratamento, deve considerar -se a readministração da
dose anteriormente prescrita. Subsequentemente, o médico pode continuar a diminuir a dose duma
forma mais gradual.

Modo de Administração
Para via oral.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à duloxetina ou a qualquer um dos excipientes mencionados na seção 6.1.

CYMBALTA não deve ser utilizado em combinação com inibidores da monoamina oxidase (IMAO)
não seletivos irreversíveis (ver secção 4.5).

Doença hepática resultante em compromisso hepático (ver secção 5.2).

CYMBALTA não deve ser usado em combinação com fluvoxamina, ciprofloxacina ou a enoxacina,
(inibidores potentes do CYP1A2) dado que esta combinação resulta em elevadas concentrações
plasmáticas de duloxetina (ver secção 4.5).

Comprom isso renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min) (ver secção 4.4).

Em doentes com hipertensão não controlada, iniciar o tratamento com CYMBALTA está
contraindicado, uma vez que poderá expor os doentes a um risco potencial de crise hipertensiva (ver
secção 4.4 e 4.8).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Mania e convulsões
CYMBALTA deve ser usado com precaução em doentes com história de mania ou diagnóstico de
doença bipolar e/ou episódios convulsivos.

Midríase
Foi notificada midríase em associação com a duloxetina; por esta razão, recomenda- se precaução
quando se prescreve CYMBALTA a doentes com pressão intraocular aumentada ou em risco de
glaucoma agudo de ângulo fechado.

Tensão arterial e ritmo cardíaco
Nalguns doentes a duloxetina tem sido associada a um aumento da tensão arterial e a hipertensão
clinicamente significativa. Este facto pode ser devido ao efeito noradrenérgico da duloxetina. Têm
sido notificadas crises hipertensivas com duloxetina, principalmente em doentes com hipertensão pré-
existente. Assim, em doentes com história de hipertensão e/ou outras doenças cardíacas, recomenda- se
que a tensão arterial seja monitorizada especialmente durante o primeiro mês de tratamento. A
duloxetina deve ser ut ilizada com precaução em doentes cuja situação possa estar comprometida por
um aumento do ritmo cardíaco ou por um aumento da tensão arterial. Deve -se também ter precaução
quando se utiliza duloxetina com medicamentos que possam afetar o seu metabolismo (ver secção

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4.5). Em doentes que tenham um aumento sustentado da tensão arterial durante o tratamento com
duloxetina, deve considerar -se uma redução da dose ou a interrupção gradual da dose (ver secção 4.8).
Em doentes com hipertensão não controlada, não se deverá iniciar o tratamento com duloxetina (ver
secção 4.3).

Compromisso renal
Em doentes com compromisso renal grave em hemodiálise (depuração da creatinina < 30 ml/min),
verificou -se um aumento das concentrações plasmáticas de duloxetina. Para doentes com
compromisso renal grave ver secção 4.3. Para informações em doentes com insuficiência renal ligeira
a moderada ver secção 4.2.

Síndrome da serotonina
Tal como com outros medicamentos serotoninérgicos, a síndrome da serotonina, uma situação clínica
com risco de vida, pode ocorrer durante o tratamento com duloxetina, particularmente na utilização
concomitante com outros medicamentos serotoninérgicos (incluindo ISRSs , ISRNs antidepressivos
tricíclicos ou triptanos) , com medicamentos que afetam o metabolismo da serotonina, tais como
IMAOs ou com antipsicóticos ou outros antagonistas da dopamina que podem afetar os sistemas de
neurotransmiss ão serotoninérgicos (ver se cções 4.3 e 4.5).

Os sintomas da síndrome da serotonina podem incluir alterações do estado mental (p.e. agitação,
alucinações, coma), instabilidade autonómica (i.e. taquicardia, pressão arterial lábil, hipertermia),
aberrações neuromusculares (i.e. hiperreflexia, des coordenação motora) e/ou sintomas
gastrointestinais (i.e. náuseas, vómitos, diarreia).

Se o tratamento concomitante com duloxetina e outros medicamentos serotoninérgicos que podem
afetar os sistemas d e neurotransmiss ão serotoninérgicos e/ou dopaminérgicos for clinicamente
justificado , aconselha- se uma observação cuidadosa do doente, particularmente no início do
tratamento e no aumento da dose.

Hipericão
A frequência de reações adversas pode aumentar durante a utilização concomitante de CYMBALTA
com preparaçõ es à base de plantas que possuam na sua composição hipericão ( Hypericum
perforatum).

Suicídio
Perturbação Depressiva Major e Perturbação da Ansiedade Generalizada: A depressão está
associada a um risco acrescido de pensamentos suicidas, automutilação e su icídio (acontecimentos
relacionados com suicídio). Este risco persiste até ocorrer uma remissão significativa dos sintomas.
Dado que pode não ocorrer uma melhoria durante as primeiras semanas ou mais de tratamento, os
doentes devem ser cuidadosamente monit orizados até que essa melhoria ocorra. É do conhecimento
clínico geral que o risco de suicídio pode aumentar nos primeiros tempos da recuperação.

Outras condições psiquiátricas para as quais CYMBALTA é prescrito, podem também estar associadas
a um risco aumentado de acontecimentos relacionados com suicídio. Além disso, estas condições
podem ser comórbidas com perturbação depressiva major . As mesmas precauções observadas quando
se tratam doentes com perturbação depressiva major , devem por isso ser tidas em conta quando se
tratarem doentes com outras perturbações psiquiátricas.

Doentes com história de acontecimentos relacionados com suicídio ou doentes que mostram um grau
significativo de ideação suicida antes de começarem o tratamento, correm maior risco de terem
ideação suicida ou comportamento suicida, devendo por isso receber uma monitorização cuidadosa
durante o tratamento. Uma meta -análise de ensaios clínicos controlados com placebo efetuados em
doenças psiquiátricas com medicamentos antidepressivos, mostrou um pequeno aumento do risco de
comportamento suicida com antidepressivos, comparado com placebo em doentes com idade inferior a
25 anos.

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Foram notificados casos de ideação suicida e comportamentos suicidas durante a terapêutica com
duloxetina ou logo após interrupção do tratamento (ver secção 4.8).

Deve fazer -se uma monitorização apertada dos doentes e em particular aqueles com maior risco devem
ser acompanhados durante a terapêutica com o medicamento, especialmente no início do tratamento e
apó s alterações da dose. Os doentes (e todos os que lhes prestam cuidados) devem ser avisados sobre a
necessidade de vigiar qualquer agravamento da situação clínica, comportamento ou pensamentos
suicidas e alterações de comportamento pouco habituais e aconsel hados a procurar imediatamente a
ajuda do médico se estes sintomas aparecerem.

Dor Neuropática Periférica do diabético: Tal como com outros medicamentos com uma ação
farmacológica semelhante (antidepressivos), foram notificados casos isolados de comportamentos
suicidas e ideação suicida durante a terapêutica com duloxetina ou logo após interrupção do
tratamento. Acerca dos fatores de risco de suicídio durante a depressão, ver acima. Os médicos devem
encorajar os seus doentes a comunicarem quaisquer pensamentos ou sentimentos perturbadores que
possam ter em qualquer momento do tratamento.

Utilização em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade
CYMBALTA não deve ser utilizado no tratamento de crianças e adolescentes com menos de 18 anos
de idade. Comportamentos relacionados com suicídio (tentativas de suicídio e ideação suicida) e
hostilidade (predominantemente agressão, comportamentos de oposição e cólera) foram observados
com maior frequência em ensaios clínicos entre crianças e adolescentes tratados com antidepressivos
comparativamente aos tratados com placebo. Se, apesar de tudo, com base na necessidade clínica for
tomada a decisão de tratamento, o doente deve ser cuidadosamente vigiado para o aparecimento de
sintomas de suicídio (ver seção 5.1). Além disso, não existem dados de segurança a longo prazo em
crianças e adolescentes relativos ao cresciment o, desenvolvimento da maturidade, desenvolvimento
cognitivo e comportamental (ver seção 4.8).

Hemorragia
Foram notificados casos de hemorragias anormais, tais como equimoses, púrpura e hemorragia
gastrointestinal com inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) e inibidores seletivos da
recaptação da serotonina/noradrenalina (ISRNs), incluindo duloxetina. A Duloxetina pode aumentar o
risco de hemorragia pós -parto (ver seção 4.6). Recomenda-se precaução em doentes a tomar
anticoagulantes e/ou m edicamentos que afetam a função plaquetáriae (p.ex. anti -inflamatórios não
esteroides (AINS) ou ácido acetilsalisílico (ASA) e em doentes com tendência hemorrágica conhecida.

Hiponatremia
Foi notificada hiponatremia quando se administrou CYMBALTA, incluindo casos com níveis de sódio
inferiores a 110 mmol/l. A hiponatremia pode ser devida a uma síndrome de secreção inapropriada da
hormona antidiurética (SIADH). A maioria dos casos de hiponatremia foram notificados em doentes
idosos, especialmente quando ass ociados a uma história recente, ou situação de pré- disposição para
uma alteração do equilíbrio de fluidos. É necessária precaução em doentes com risco elevado de
hiponatremia, tais como doentes idosos, com cirrose ou desidratados ou doentes tratados com
di uréticos.

Interrupção do tratamento
São frequentes sintomas de privação quando o tratamento é interrompido, particularmente se for
interrompido abruptamente (ver secção 4.8). Em ensaios clínicos, após a interrupção abrupta do
tratamento, ocorreram acontecimentos adversos em aproximadamente 45% dos doentes tratados com
CYMBALTA e 23% dos doentes tratados com placebo. O risco de sintomas de privação verificados
com inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) e inibidores seletivos da recaptação da
noradrenalina (ISRNs), pode estar dependente de vários fatores, incluindo a duração do tratamento, a
dose administrada e o grau de redução da dose. As reações mais frequentemente comunicadas estão
listadas na secção 4.8. Geralmente estes sintomas são li geiros a moderados, no entanto, em alguns
doentes, podem ser graves em intensidade. Estes ocorrem habitualmente nos primeiros dias da
interrupção do tratamento, mas ocorreram notificações muito raras destes sintomas em doentes que
inadvertidamente se esqueceram de tomar uma dose. Estes sintomas são geralmente autolimitativos e

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resolvem -se habitualmente em duas semanas, embora se possam prolongar nalguns doentes (2- 3 meses
ou mais). Assim, quando se interromper o tratamento, aconselha -se que a dose de duloxe tina seja
gradualmente reduzida, durante pelo menos duas semanas, de acordo com as necessidades do doente
(ver secção 4.2).

Idosos
Os dados sobre a utilização de CYMBALTA 120 mg em doentes idosos com episódios depressivos
major e com perturbação da ans iedade generalizada são limitados. Assim, aconselha -se a ter precaução
ao tratar doentes idosos com a dose máxima (ver secções 4.2 e 5.2).

Acatísia/agitação psicomotora
O tratamento com duloxetina tem estado associado ao aparecimento de acatísia, caracterizada por uma
agitação desagradável subjetiva ou perturbadora e por uma necessidade de se mexer com frequência
acompanhada por uma incapacidade de se sentar ou manter quieto. Estes sintomas são mais suscetíveis
de acontecerem durante as primeiras s emanas de tratamento. Nos doentes que desenvolverem estes
sintomas, pode ser prejudicial um aumento da dose.

Medicamentos que contêm duloxetina
A duloxetina é usada sob marcas diferentes em várias indicações (tratamento da dor neuropática do
diabético, pe rturbação depressiva major , perturbação da ansiedade generalizada e incontinência
urinária de stress). O uso concomitante destes medicamentos deve ser evitado.

Hepatite/Elevação das Enzimas hepáticas
Foram notificados com duloxetina, casos de lesões hepáticas, incluindo elevações graves das enzimas
hepáticas ( >10 vezes superiores ao limite normal), hepatite e icterícia (ver secção 4.8). Muitos deles
ocorreram durante os primeiros meses de tratamento. O padrão de lesões hepáticas foi
predominant emente hepatocelular. A duloxetina deve ser usada com precaução em doentes tratados ou
a tomarem outros medicamentos que estejam associados a lesões hepáticas.

Disfunção sexual
Os inibidores da recaptação da serotonina e noradrenalina (IRSN)/Inibidores se letivos da recaptação
da serotonina (ISRS) podem causar sintomas de disfunção sexual (ver secção 4.8). Foram notific ados
casos de disfunção sexual prolongada cujos sintomas persistiram apesar da descontinuação dos
IRSN/ISRSs.

Sacarose
CYMBALTA cápsula gastrorresistente contém sacarose. Os doentes com problemas hereditários raros
de intolerância à frutose, má absorção de glucose- galactose ou insuficiência de sacarose-isomaltase,
não devem tomar este medicamento.

Sódio
Este medicamento contém men os do que 1 mmol (23 mg) de sódio por cápsula ou seja, é praticamente
“isento de sódio” .

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Inibidores da monoamina oxidase (IMAOs): devido ao risco de síndrome da serotonina, a duloxetina
não deve ser usada em combinação com inibidores da monoamina oxidase não seletivos irreversíveis
(IMAOs) ou pelo menos, nos 14 dias após a interrupção do tratamento com um IMAO. Dada a
semivida da duloxetina, devem passar pelo menos 5 dias após a interrupção do tra tamento com
CYMBALTA, antes de começar o tratamento com um IMAO (ver secção 4.3).

N ão se recomenda o uso concomitante de CYMBALTA com IMAOs seletivos reversíveis , como a
moclobemida (ver secção 4.4). O antibiótico linezolida é um IMAO reversível não seletivo e não deve
ser administrado a doentes tratados com Cymbalta (ver seção 4.4).

Inibidores do CYP1A2: uma vez que o CYP1A2 está envolvido no metabolismo da duloxetina, o uso

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concomitante de duloxetina com inibidores potentes do CYP1A2 pode resultar num aumento das
concentrações da duloxetina. A fluvoxamina (100 mg uma vez por dia), um potente inibidor do
CYP1A2, diminuiu a depuração plasmática aparente da duloxetina em cerca de 77 % e aumentou 6
vezes a AUC
0 -t. Assim, não se deve administrar CYMBALTA em combinação com inibidores
potentes do CYP1A2, tais como a fluvoxamina (ver secção 4.3).

Medicamentos que atuam no Sistema Nervoso Central (SNC) : O risco da utilização de duloxetina em
combinação com outros medicamentos ativos no SNC não foi sistematicamente avaliado, com exceção
dos casos descritos nesta secção. Consequentemente, recomenda- se precaução na administração
simultânea de CYMBALTA com outros medicamentos ou substâncias que atuem a nível central,
incluindo álcool e sedativos (benzodiazepinas, morfinomiméticos, antipsicóticos, fenobarbital, anti-
histamínicos sedativos).

Agentes serotoninérgicos :E m casos raros foi notificado a síndrome da serotonina em doentes a tomar
ISRSs / ISRNs concomitantemente com agentes serotoninérgicos. Recom enda-se precaução ao utilizar
concomitantemente CYMBALTA com agentes serotoninérgicos tais como os ISRSs, ISRNs
antidepressivos tricíclicos tais como a clomipramina ou a amitriptilina, IMAOs, tais como a
moclobe mida ou linezolida. Hypericum perforatum, ou triptanos, tramadol, petidina e triptofano (ver
seção 4.4) .

Efeitos da duloxetina sobre outros medicamentos
Medicamentos metabolizados pelo CYP1A2: a farmacocinética da teofilina, um substracto do
CYP1A2, não foi significativamente afetada pela administração concomitante da duloxetina (60 mg
duas vezes por dia).

Medicamentos metabolizados pelo CYP2D6: a duloxetina é um inibidor moderado do CYP2D6.
Quando se administrou uma dose de 60 mg de duloxetina duas vezes por dia com uma dose única de
desipramina, um substrato do CYP2D6, a AUC da desipramina aumentou 3 vezes. A coadministração
de duloxetina (40 mg duas vezes por dia) aumentou em 71 %, a AUC no estado estacionário da
tolterodina (2 mg duas vezes por dia), mas não afetou a farmacocinética do seu metabolito ativo 5-
hidroxil, não sendo por isso necessário ajuste posológico. Recomenda -se precaução nos casos em que
se verifique a administração conco mitante de CYMBALTA com medicamentos predominantemente
metabolizados pelo CYP2D6 (risperidona e antidepressivos tricíclicos, tais como, a nortriptilina,
amitriptilina e imipramina), particularmente se tiverem uma estreita margem terapêutica (tais como a
fl ecainida, a propafenona e o metoprolol).

Contracetivos orais e outros agentes esteroides: resultados de estudos in vitro demonstraram que a
duloxetina não induz a atividade catalítica do CYP3A. Não foram efetuados estudos in vivo
específicos de interação com outros medicamentos .

Anticoagulantes e antiplaquetários: Deve ter -se cuidado quando se administra duloxetina em
combinação com anticoagulantes ou antiplaquetários devido a um possível risco aumentado de
hemorragia, atribuível a uma interação farmacodi nâmica. Além disso, foram notificados aumentos nos
valores de INR quando se coadministrou duloxetina a doentes tratados com varfarina. No entanto, em
voluntários saudáveis, a administração concomitante de duloxetina com varfarina em condições de
estado de equilíbrio, como parte de um estudo de farmacologia clínica, não resultou numa alteração
clinicamente significativa do INR inicial ou na farmacocinética da R - varfarina ou S -varfarina.

Efeitos de outros medicamentos na duloxetina
Antiácidos e antagonistas H2: a coadministração de duloxetina com antiácidos que incluam na sua
composição alumínio e magnésio ou a coadministração de duloxetina com famotidina não exerceu
qualquer efeito significativo na taxa ou na extensão da absorção da duloxetina após a administração de
uma dose oral de 40 mg.

Indutores do CYP1A2: análises populacionais de farmacocinética demonstraram que os fumadores
possuem concentrações de duloxetina no plasma quase 50 % inferiores às dos não fumadores.

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4.6 Fertili dade, gravidez e aleitamento

Fertilidade
Nos estudos em animais, d uloxetina não teve efeitos na fertilidade masculina e os efeitos no sexo
feminino foram apenas evidentes em doses que causaram toxicidade materna.

Gravidez
Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva em níveis de exposição sistémica (AUC) de
duloxetina mais baixos do que a exposição clínica máxima (ver secção 5.3).

Dois grandes estudos observacionais não sugeriram um risco geral aumentado de malformação
congé nita grave (um dos estudos nos EUA, inclui u 2 ,500 expostos à duloxetina durante o primeiro
trimestre e um estudo da UE, inclu iu 1 ,500 expostos à duloxetina durante o primeiro trimestre). A
análise de malformaçõ es específicas, como malformações cardíacas, mostr ou resultados inconclusivos.

No estudo da UE, a exposição materna à duloxetina durante o final da gravidez (a qualquer momento a
partir das 20 semanas de idade gestacional até o parto) foi associada a um risco aumentado de um
parto prematuro (menos de 2 vezes, correspondendo a aproximadamente a 6 nascimentos prematuros
adicionais por 100 mulheres tratada s com duloxetina no final da gravidez). A maioria ocorreu entre as
35 e as 36 semanas de gestação. Es ta associação não foi observada no estudo dos EUA .

Os d ados do estudo observaciona l nos EUA forneceram evidências de um risco aumentado (menos de
2 vezes) de hemorragia pós -parto após a exposição à duloxetina no mês anterior ao nascimento .

Dados epidemiológicos sugerem que o uso de inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs)
na gravidez, particularmente na parte final, pode aumentar o risco de hipertensão pulmonar persistente
nos recém -nascidos (HPPN). Embora não existam estudos relativos à rel ação entre a HPPN e o
tratamento com inibidores da recaptação da serotonina/noradrenalina, este risco potencial não pode ser
excluído para o tratamento com duloxetina, tendo em consideração o mecanismo de ação relacionado
(inibição da recaptação da seroton ina).

Tal como com outros medicamentos serotoninérgicos, podem ocorrer sintomas de privação nos recém -
nascidos, após a recente interrupção de duloxetina pela mãe. Os sintomas de privação observados com
duloxetina podem incluir hipotonia, tremores, nervosismo, dificuldades na alimentação, dificuldade
respiratória e convulsões. A maioria dos casos têm ocorrido, quer na altura do nascimento, quer nos
primeiros dias de vida.

CYMBALTA só deve ser usado na gravidez, se os benefícios potenciais justificarem o s riscos
potenciais para o feto. As doentes devem ser avisadas para avisarem o seu médico se ficarem grávidas
ou se pretenderem vir a engravidar, durante o tratamento com duloxetina.

Amamentação
Com base num estudo de 6 doentes lactantes, as quais não amamentaram as suas crianças, a duloxetina
é muito pouco excretada no leite materno. A dose diária estimada na criança, numa base de mg/kg é,
aproximadamente 0,14% da dose materna (ver secção 5.2). Dado que a segurança da duloxetina não
foi estudada em cri anças não se recomenda o uso de CYMBALTA durante o aleitamento.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. CYMBALTA
pode estar associado a sedação e to nturas. Os doentes devem ser aconselhados a evitarem tarefas
potencialmente perigosas, como conduzir ou utilizar máquinas no caso de sentirem sedação ou
tonturas.

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4.8 Efeitos indesejáveis

a. Resumo do perfil de segurança
As reações adversas mais frequentemente notificadas em doentes tratados com CYMBALTA foram
náuseas, cefaleias, xerostomia, sonolência e tonturas. No entanto, a maioria das reações adversas
frequentes foram ligeiras a moderadas, começaram pouco após o iníci o do tratamento e a maioria teve
tendência a diminuir mesmo com a continuação da terapêutica.

b. Tabela resumo das reações adversas
O Quadro 1 apresenta as reações adversas observadas em notificações espontâneas e em ensaios
clínicos controlados com plac ebo.

Quadro 1: Reações adversas
Frequência calculada: muito frequente ( ?1/10), frequente ( ?1/100 a < 1/10) pouco frequente ( ?1/1.000
a < 1/100), raro ( ?1/10.000) a < 1/1.000), muito raro ( <1/10.000) .

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de
frequência.

Muito frequente Frequente Pouco frequente Raro Muito raro

Infeções e infestações
Laringite
Doenças do sistema imunitário
Reações
anafil?ticas
Perturba??o de
hipersensibilidade

Doenças endócrinas
Hipotiroidismo
Doenças do metabolismo e da nutrição
Diminuição do
apetite
Hiperglicemia
(notificada
especialmente em
doentes
diab?ticos)
Desidrata??o
Hiponatremia
SIADH 6


Perturbações do foro psiquiátrico
Insónia
Agita??o
Diminui??o da
libido
Ansiedade
Anomalias do
orgasmo
Sonhos
Estranhos
Idea??o suicida 5,7
Perturba??es do
sono
Bruxismo
Desorienta??o
Apatia

Comportamento
suicida 5,7
Mania
Alucina??es
Agress?o e
raiva
4


Doenças do sistema nervoso
Cefaleias
Sonol?ncia

Tonturas
Letargia
Tremor
Parestesia


Mioclonias
Acat?sia 7
Nervosismo
Perturba??es da
aten??o
Disgeusia
Disquinesia
S?ndrome das
pernas inquietas
S?ndrome
serotonin?rgico 6
Convuls?es 1
Agita??o
psicomotora
6
Sintomas
extrapiramidais
6

11
Muito frequente Frequente Pouco frequente Raro Muito raro

Perturbações do
sono
Afeções oculars


Visão turva Midríase
Afeções Visuais
Glaucoma
Afeções do ouvido e do labirinto
Acufeno 1 Vertigens
Dor auricular

Cardiopatias
Palpitações Taquicardia
Arritmia
supraventricular,
principalmente
fibrilhação
auricular

Vasculopatias
Aumento da
tensão arterial 3
Rubor
Síncope 2
Hipertensão 3, 7
Hipotensão
ortostática 2
Extremidades
frias
Crises
hipertensivas 3,6

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Bocejos Aperto na
garganta
Epistaxis
Doença pulmonar
intersticial 10
Pneumonia
eosinofílica 6

Doenças gastrointestinais
Náuseas
Xerostomia


Obstipação
Diarreia
Dor abdominal
Vómitos
Dispepsia
Flatulência
Hemorragia
gastrointestinal 7
Gastroenterite
Eructação
Gastrite
Disfagia
Estomatite
Hematoquésia
Halitose
Colite
microscópica
9


Afeções hepatobiliares
Hepatite 3
Aumento das
enzimas hepáticas
(ALT, AST,
fosfatase alcalina)
Lesão hepática
aguda
Insuficiência
hepática 6
Icterícia6


Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Hiperidrose
Erupção cutânea

Sudação noturna
Urticária
Dermatite de
contacto
Suores frios
Reações de
fotossensibilidade
Aumento da
tendência para
equimoses
Síndrome de
Stevens-Johnson 6
Edema
angioneurótico
6

Vasculite cutânea

12
Muito frequente Frequente Pouco frequente Raro Muito raro

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Dor musculosque -
lética
Espasmo
muscular

Rigidez muscular
Contra??es
musculares
Trismo
Doenças renais e urinárias
Disúria
Polaqui?ria
Reten??o urin?ria
Hesita??o urin?ria
Nict?ria
Poli?ria
Diminui??o do
fluxo urin?rio
Odor anormal da
urina

Doenças dos orgãos genitais e da mama
Disfunção eréctil
Dist?rbios de
ejacula??o
Atrasos na
ejacula??o


Hemorragia
ginecol?gica
Dist?rbios
menstruais
Disfun??o sexual
Dor testicular

Sintomas da
menopausa
Galactorreia
Hiperprolactine -
mia
Hemorragia p?s -
parto S

Perturbações gerais e alterações no local de administração
Quedas 8
Fadiga


Dor tor?cica T
Sensa??o de
desconforto
Sensa??o de frio
Sede
Arrepios
Mal -estar geral
Sensa??o de calor
Altera??es da
marcha

Exames complementares de diagnóstico
Perda de peso Aumento de peso
Aumento da
creatina
fosfoquinase no
sangue
Aumento de
pot?ssio no
sangue
Hipercoles -
terolemia

1 Casos de convuls?es e casos de acufenos tamb?m t?m sido notificados ap?s a interrup??o do
tratamento.
2
Casos de hipotens?o ortost?tica e s?ncope foram notificados especialmente no in?cio do tratamento. 3 Ver a sec??o 4.4 Q Casos de agress?o e raiva t?m sido notificados particularmente no in?cio do tratamento ou ap?s a
interrup??o do tratamento
5
Casos de i dea??o suicida e comportamentos suicidas durante a terap?utica com duloxetina ou logo
ap?s a interrup??o do tratamento (ver sec??o 4.4)
S Frequ?ncia estimada com base na notifica??o de rea??es adversas p?s -comercializa??o; n?o
observada nos ensaios cl?nic os controlados por placebo,
T N?o difere estatisticamente do placebo 8 Quedas foram mais frequentes nos idosos (? 65 anos de idade). 9 Frequência estimada com base nos dados de todos os e nsaios clínicos .

13
10 Frequência estimada com base em ensaios clínicos controlados por placebo.

c. Descrição de reações adversas selecionadas
A interrupção da duloxetina (particularmente quando abrupta) leva habitualmente a sintomas de
privação. Tonturas, distúrbios sensoriai s (incluindo parestesia ou sensação de choques elétricos,
especialmente na cabeça), distúrbios do sono (incluindo insónia e sonhos intensos), fadiga, sonolência,
agitação ou ansiedade, náuseas e/ou vómitos, tremor, cefaleias, mialgia, irritabilidade, diarr eia,
hiperidrose e vertigens são as reações mais frequentemente comunicadas.

Geralmente no caso dos ISRSs e dos ISRNs, estes acontecimentos são ligeiros a moderados e
autolimitativos, no entanto, nalguns doentes, podem ser graves e/ou prolongados. Aconsel ha-se por
isso, uma interrupção gradual através duma redução da dose, quando o tratamento com duloxetina já
não for necessário, (ver secções 4.2 e 4.4).

Na semana 12 da fase aguda em três ensaios clínicos com duloxetina em doentes com dor neuropática
do diabético, observaram -se pequenos aumentos, mas estatisticamente significativos, da glicémia em
jejum, nos doentes tratados com duloxetina. Os valores de HbA
1c foram estáveis tanto nos doentes
tratados com duloxetina como nos doentes tratados com placebo. Na fase de extensão destes ensaios, a
qual durou até às 52 semanas, verificou- se um aumento nos valores de HbA
1c tanto no grupo a tomar
duloxetina como no grupo de cuidados de rotina, mas a média de aumento foi 0,3% superior nos
doentes tratados com duloxetina. Verificou -se também um ligeiro aumento da glicémia em jejum e no
colesterol total nos doentes tratados com duloxetina enquanto estes testes laboratoriais mostravam uma
ligeira diminuição no grupo de cuidados de rotina.

O intervalo QT corrigido dos doentes tratados com duloxetina não difere do observado na população
de doentes tratados com placebo. Não se observaram diferenças clinicamente significativas nas
medições QT, PR, QRS ou QTcB entre doentes tratados com duloxetina e doentes tr atados com
placebo.

d. População pediátrica
Um total de 509 doentes com idades entre os 7 e os 17 anos com perturbação depressiva major e 241
doentes pediátricos com idades entre os 7 e os 17 anos com ansiedade generalizada foram tratados
com duloxetina em estudos clínicos. De um modo geral, o perfil de reações adversas de duloxetina em
crianças e adolescentes foi similar ao do verificado em adultos.

Um total de 467 doentes pediátricos inicialmente aleatorizados para duloxetina em estudos clínicos,
tiveram, às 10 semanas, uma diminuição média no peso de 0, 1 kg , comparado com um aumento médio
de 0,9 kg nos 353 doentes tratados com placebo. Subsequentemente, ao longo do período de extensão
de 4 a 6 meses , os doentes , em média, tenderam a recuperar o percentil de peso esperado no início do
estudo, com base em dados da população da mesma idade e do mesmo género.

Em estudos até 9 meses de duração, em doentes pediátricos tratados com duloxetina, observou-se uma
diminuição média geral de 1% no percentil da altura (diminuição de 2% em crianças (7 -11 anos) e um
aumento de 0,3% em adolescentes (12 -17 anos)) (ver seção 4.4).

Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma
vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício -risco do medicamento. Pede-se aos
profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema
nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Foram notificados casos de sobredosagem com duloxetina tomada isoladamente ou em combinação
com outros medicamentos, com doses de duloxetina de 5.400 mg. Ocorreram algumas mortes,
principalmente com sobredosagens mistas, mas também com duloxetina tomada isoladamente numa
dose aproximada de 1000 mg. Os sinais e sintomas de sobredosagem (com duloxetina tomada

14
isoladamente ou em combinação com outros medicamentos) incluíram sonolência, coma, síndrome da
serotonina, convulsões , vómitos e taquicardia.

Não é conhecido nenhum antídoto específico para a duloxetina, mas se surgir sindrome da serotonina,
deve considerar -se um tratamento específico (como por exemplo, ciproheptadina e/ou controlo da
temperatura). Deve ser libertada u ma via aérea. Recomenda-se a monitorização da função cardíaca e
dos sinais vitais, juntamente com a adoção de medidas de suporte adequadas e terapêutica sintomática.
Pode ser conveniente realizar uma lavagem gástrica se esta for feita logo após a ingestão ou em
doentes ainda sintomáticos. O uso de carvão ativado pode revelar -se útil para limitar a absorção. Dado
que a duloxetina tem um grande volume de distribuição, é pouco provável que seja benéfico recorrer a
diurese forçada, hemodiálise e hemoperfusão.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros antidepressores. Código ATC: N06AX21

Mecanismo de ação
A duloxetina é um inibidor combinado da recaptação da serotonina (5- HT) e da noradrenalina (NA).
Inibe fracamente a recaptação da dopamina e não tem afinidade significativa para os recetores
histaminérgicos, dopaminérgicos, colinérgicos e adrenérgicos. A duloxetina, dependendo da dose,
aumenta os níveis extracelulares da serotonina e noradrenalina em várias áreas do cérebro de animais.

Efeitos farmacodinâmicos
A duloxetina normalizou o limiar da dor em vários modelos pré -clínicos de dor neuropática e
inflamatória e atenuou o comportamento da dor num modelo de dor persistente. Pensa -se que a ação
inibitória da dor pela duloxetina é um resultado da potenciação das vias descendentes inibitórias da dor
no sistema nervoso central.

Eficácia e segurança clínica
Perturbação Depressiva Major :
CYMBALTA foi estudado num programa clínico que e nvolveu 3158 doentes (1285 doentes - ano de
exposição) os quais estavam de acordo com os critérios da escala de depressão major DSM -IV. A
eficácia de CYMBALTA na dose recomendada de 60 mg uma vez por dia ficou demonstrada em três
dos três ensaios randomizados, em dupla ocultação, controlados por placebo, efetuados com dose fixa
em adultos em ambulatório com depressão major .

De um modo geral, a eficácia de CYMBALTA ficou demonstrada em doses diárias entre 60 e 120 mg
num total de cinco dos sete ensaios randomizados, em dupla ocultação, controlados por placebo,
efetuados com dose fixa em adultos em ambulatório com depressão major .

CYMBALTA demonstrou uma superioridade estatística sobre o placebo de acordo com a pontuação
total dos 17 critérios da escala de avaliação da depressão de Hamilton (HAM -D), (incluindo tanto os
sintomas emocionais como somáticos da depressão). As taxas de resposta e de remissão foram também
estatisticamente superiores com CYMBALTA quando comparadas com placebo. Apenas uma pequena
percentagem de doentes incluídos nos ensaios clínicos fundamentais tiveram depressão grave (valor
basal HAM -D > 25).

Num estudo de prevenção de recaídas, os doentes que responderam a 12 semanas de tratamento com
CYMBALTA 60 mg em fase aberta uma vez por dia, foram randomizados ou para CYMBALTA
60 mg uma vez por dia ou para placebo, durante mais 6 meses. CYMBALTA 60 mg uma ve z por dia
mostrou uma superioridade estatisticamente significativa quando comparado com placebo (p=0,004)
no parâmetro de avaliação principal: prevenção da recaída da depressão, medido pelo tempo até à
recaída. A incidência da recaída durante os 6 meses do período de seguimento em dupla ocultação, foi
17 % e 29 % para a duloxetina e para o placebo, respetivamente.

15

Durante um tratamento de 52 semanas, em dupla ocultação, controlado com placebo, doentes com
PDM recorrente tratados com duloxetina, tiveram um período sem sintomas significativamente mais
prolongado (p< 0,001) comparativamente com doentes aleatorizados para placebo. Todos os doentes
tinham respondido anteriormente à duloxetina durante um tratamento aberto com duloxetina (28 a 34
semanas) numa dos e de 60 a 120 mg/dia. Durante a fase de tratamento de 52 semanas em dupla
ocultação, controlada com placebo, 14,4% dos doentes tratados com duloxetina e 33,1% dos doentes
tratados com placebo, tiveram um reaparecimento dos seus sintomas depressivos (p< 0,0 01).

O efeito de CYMBALTA 60 mg uma vez por dia nos doentes idosos com depressão ( ?65 anos) foi
especificamente examinado num estudo que mostrou uma diferença estatisticamente significativa na
redução da pontuação da escala do HAMD 17 nos doentes tratados com duloxetina comparativamente
com doentes tratados com placebo. A tolerância do CYMBALTA 60 mg uma vez por dia em doentes
idosos foi comparável à que se verificou em jovens adultos. No entanto, dado que não existem dados
de doentes idosos expostos a uma dose máxima (120 mg por dia), recomenda -se precaução no
tratamento desta população de doentes.

Perturbação da ansiedade generalizada: CYMBALTA mostrou uma superioridade estatisticamente
significativa em relação ao placebo em cinco de cinco estudos, inclu indo quatro em fase aguda,
aleatorizados, duplamente cegos, controlados com placebo e um estudo de prevenção das recaídas em
doentes adultos com perturbação da ansiedade generalizada.

CYMBALTA mostrou uma superioridade estatisticamente significativa sobr e o placebo, medido em
relação à melhoria pela classificação total da escala de Ansiedade de Hamilton (HAM -A) e pelo nível
de perturbação do funcionamento global da escala de Disfuncionalidade de Sheehan (SDS). As taxas
de resposta e de remissão também for am mais elevadas com o CYMBALTA comparativamente ao
placebo. CYMBALTA mostrou resultados de eficácia comparáveis à venlafaxina em termos de
melhorias na classificação total da escala HAM -A.

Num estudo aberto de prevenção das recaídas, doentes a responde rem a um tratamento agudo de 6
meses com CYMBALTA, foram aleatorizados quer para CYMBALTA quer para placebo para mais 6
meses. CYMBALTA 60 mg a 120 mg uma vez por dia, mostrou uma superioridade estatisticamente
significativa em comparação com placebo ( p <0,001) na prevenção das recaídas, medida pelo tempo
até à recaída. A incidência da recaída durante o período de 6 meses de seguimento duplamente cego
foi 14% para CYMBALTA e 42% para placebo.

A eficácia de Cymbalta 30 -120 mg (posologia flexível) uma vez por dia em doentes idosos (>65 anos)
com pertur bação de ansiedade generalizada, foi avaliada num estudo que mostrou uma melhoria
estatisticamente significativa na classificação total da escala HAM -A para os doentes tratados com
duloxetina em comparação com doentes tratados com placebo. A eficácia e segurança de Cymbalta
30- 120 mg uma vez por dia em doentes idosos com perturbação de ansiedade generalizada, foi
semelhante à que se observou em estudos com doentes adultos mais jovens. No entanto, os dados
sobre doentes idosos expostos a uma dose máxima (120 mg por dia) são limitados, e, por isso,
recomenda- se precaução ao utilizar esta dose na população idosa.

Dor neuropática periférica do diabético: A eficácia de CYMBALTA no tratamento da dor neuropática
do diabético foi estabelecida em 2 ensaios de doses fixas, de 12 semanas de duração, randomizados,
duplamente cegos controlados com placebo em adultos (22 a 88 anos) com dor neuropática do
diabético p elo menos há seis meses. Os doentes cujo diagnóstico esteja de acordo com os critérios de
diagnóstico de distúrbios depressivos major , foram excluídos destes ensaios. A principal medição de
resultados foi a média semanal da dor média em 24 horas, recolhida num diário do doente com uma
escala de Likert de 11 pontos.

Em ambos os estudos, CYMBALTA 60 mg, administrada uma vez por dia e duas vezes por dia,
reduziu significativamente a dor quando comparada com placebo. O efeito nalguns doentes verificou-
se, apar entemente, na primeira semana de tratamento. A diferença na média de melhoras entre os dois
braços ativos de tratamento não foi significativa. Pelo menos 30% de redução da dor foi relatada em

16
aproximadamente 65% de doentes tratados com duloxetina versus 40% de doentes tratados com
placebo. Os números correspondentes para , pelo menos , 50% de redução da dor foram, 50% e 26%,
respetivamente. As percentagens de respostas clínicas (50% ou mais de melhoria na dor) foram
analisadas de acordo com o facto do doente ter ou não demonstrado sonolência durante o tratamento.
Para os doentes que não tiveram sonolência, observou- se uma resposta clínica em 47% dos doentes
tratados com duloxetina e em 27% de doentes tratados com placebo. As percentagens de respostas
clínicas em doentes que tiveram sonolência foram de 60% para a duloxetina e 30% para o placebo. Os
doentes que não tiveram uma redução da dor de 30% em 60 dias de tratamento provavelmente não
iriam melhorar com o prolongamento do tratamento.

Num estudo aberto de l onga duração, não controlado, a redução da dor em doentes que responderam a
8 semanas de tratamento agudo com CYMBALTA 60 mg uma vez por dia, foi mantida durante mais 6
meses, de acordo com a avaliação do parâmetro “dor média das 24 horas” do Brief Pain In ventory
(BPI).

População pediátrica
A duloxetina não foi estudada em doentes com menos de 7 anos de idade.

Foram efetuados dois estudos clínicos duplamente cegos, paralelos, aleatorizados em 800 doentes
pediátricos com idades entre os 7 e os 17 anos com p erturbação depressiva major (ver seção 4.2). Estes
dois estudos incluíram uma fase aguda de 10 semanas controlada com placebo e um braço de controlo
ativo (fluoxetina) seguida dum período de extensão de 6 meses de tratamento ativo. Nem a duloxetina
(3 0-120 mg) nem o controlo ativo (fluoxetina 20-40 mg) se separaram estatisticamente do placebo, do
início do estudo até ao final, na classificação total da escala “Children’s Depression Rating Scale
Revised (CDSR -R).
A interrupção devido a acontecimentos adversos foi mais elevada em doentes a tomarem duloxetina
comparativamente com os doentes tratados com fluoxetina, na sua maioria devido a náuseas. Durante
as 10 semanas de tratamento agudo, foram notificados comportam entos suicidas (duloxetina 0/333
[0%], fluoxetina 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]. Durante as 36 semanas do estudo, 6 de 333
doentes inicialmente aleatorizados para duloxetina e 3 de 225 doentes inicialmente aleatorizados para
fluoxetina, tiveram compor tamento suicida, (incidência de exposição ajustada 0,039 acontecimentos
por doente por ano para duloxetina e 0,026 para fluoxetina). Além disso, um doente que mudou de
placebo para duloxetina teve comportamento suicida enquanto tomava duloxetina.

Foi efe tuado um estudo clínico duplamente cego , aleatorizado, controlado com placebo, em 272
doentes com idade 7- 17 anos com ansiedade generalizada. O estudo incluiu uma fase aguda de 10
semanas controlada com placebo, seguida por um período de extensão do tratam ento de 18 semanas.
Foi utilizado um regime posológico flexível neste estudo, de modo a permitir um aumento progressivo
lento da dose de 30 mg uma vez por dia para doses mais elevadas (máximo de 120 mg uma vez por
dia). O tratamento com duloxetina mostrou uma melhoria superior estatisticamente significativa nos
sintomas de GAD, medida pelo código de gravidade PARS para a GAD (diferença média entre
duloxetina e placebo de 2,7 pontos [95% IC 1,3- 4,0] após 10 semanas de tratamento. A manutenção do
efeito não foi avaliada. Não houve diferenças estatisticamente significativas na descontinuação devida
a acontecimentos adversos, entre os grupos tratados com duloxetina e placebo durante as 10 semanas
da fase aguda de tratamento. Dois doentes que passaram de placebo para duloxetina após a fase aguda,
tiveram comportamentos suicidas quando tomaram duloxetina durante a fase de extensão. Não foi
estabelecida uma conclusão acerca do rácio risco/benefício global para est e grupo etário (ver também
seções 4.2 e 4.8).

Foi r ealizado um único estudo em doentes pediátricos com síndrome de fibromialgia primária juvenil
(JPFS) no qual o grupo tratado com duloxetina não se separou do grupo placebo relativamente à
medida de eficácia primária. Portanto, não há evidência de eficácia nesta população de doentes
pediátricos. O estudo com duloxetina randomizado, duplamente -cego, controlado por placebo,
paralelo, foi realizado em 184 adolescentes com idade entre 13 e 18 anos (idade média de 15,53 anos)
com JPFS. O estudo incluiu um período em dupla ocultação de 13 semanas em que os doentes foram
randomizados para duloxetina 30 mg / 60 mg ou placebo diariamente. A duloxetina não demonstrou
eficácia na redução da dor medida pelo objetivo primário do ponto médio da pontuação da escala de

17
dor “ Brief Pain Inventory”(BPI): a alteração média dos mínimos quadrados (LS) em relação ao valor
basal na pontuação de dor do BPI às 13 semanas foi de -0,97 no grupo placebo, comparado com - 1,62
no grupo duloxetina 30/60 mg (p = 0,052). Os resultados de segura nça deste estudo foram consistentes
com o perfil de segurança conhecido da duloxetina.

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de submissão dos resultados de estudos
com Cymbalta em todos os subgrupos de população pediátrica na perturbação depressiva major, dor
neuropática do diabético, perturbação da ansiedade generalizada. Ver secção 4.2 para informações
sobre o uso pediátrico.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A duloxetina é administrada como enantiómero único. A duloxetina é amplamente metabolizada por
enzimas oxidativos (CYP1A2 e o polimórfico CYP2D6) seguida por conjugação. A farmacocinética
da duloxetina demonstrou uma grande variabilidade interindividual (geralmente 50 -60 %), em parte
devido à idade, sexo, condição de fumador e estado do metabolizador CYP2D6.

Absorção: A duloxetina é bem absorvida após administração oral sendo a C
máx atingida 6 horas após a
administração. A biodisponibilidade oral absoluta da duloxetina variou entre 32 % e 80 % (média de
50 %). Os alimentos podem aumentar de 6 para 10 horas o tempo médio necessário para atingir a
concentração máxima o que faz diminuir marginalmente, a extensão da absorção (em
aproximadamente 11 %). Estas alterações não têm qualquer significado clínico.

Distribuição: A duloxetina liga -se em aproximadamente 96 % às proteínas plasmáticas humanas. A
duloxetina liga -se à albumina e à glicoproteína alfa- 1 ácida. A ligação da duloxetina a estas proteínas
não é afetada pelo compromisso renal ou hepático.

Biotransformação: A duloxetina é amplamente metabolizada e os seus metabolitos são excretados
principalmente na urina. Quer os citocrómos P450- 2D6 quer o 1A2 catalisam a formação dos dois
principais metabolitos, através da glucoronoconjugação a 4- hidroxi-duloxetina e da sulfatoconjugação
a 5 -hidroxi 6- metóxi-duloxetina. Estudos in vitro permitiram concluir que os metabolitos circulantes
da duloxetina são farmacologicamente inativos. A farmacocinética da duloxetina nos doentes que são
metabolizadores fracos relativamente ao CYP2D6, não foi especificamente investigada. Dados
escassos sugerem que, nestes doentes, os níveis plasmáticos de duloxetina são mais elevados.

Eliminação: A semivida de eliminação da duloxetina , varia entre 8 a 17 horas (média de 12 horas).
Após uma dose intravenosa a depuração plasmática da duloxetina varia entre 22 l/h e 46 l/h (média
36 l/h). Após uma dose oral, a taxa aparente de depuração plasmática da duloxetina varia entre 33 e
261 l/h (média de 101 l/h).

Populações especiais
Sexo: foram identificadas diferenças farmacocinéticas entre homens e mulheres (aparentemente, a
depuração plasmática é 50 % mais baixa nas mulheres). Com base na variação da depuração, as
diferenças farmacocinéticas com base no género não justificam a recomendação de utilização de uma
dose mais baixa nas mulheres.

Idade : foram identificadas diferenças no perfil farmacocinético entre mulheres jovens e mulheres
idosas ( ? 65 anos) (a AUC aumenta em cerca de 25 % e a semivida é cerca de 25 % superior no grupo
das idosas); no entanto a magnitude destas alterações não é significativa para justificar ajustes
posológicos. Como recomendação geral, aconselha -se precaução ao tratar doentes idosos (ver secções
4.2 e 4.4).

Compromisso renal : em doentes com compromisso renal terminal, submetidas a diálise os valores de
C
máx e AUC foram 2 vezes superiores aos valores encontrados em indivíduos saudáveis. Os dados de
farmacocinética da duloxetina são poucos nas doentes com compr omisso renal ligeiro ou moderado.

Compromisso hepático: a doença hepática moderada (Classe B de Child Pugh) afetou a

18
farmacocinética da duloxetina. Comparando com indivíduos saudáveis, a depuração plasmática
aparente da duloxetina foi 79 % mais baixa, a semivida terminal aparente foi 2,3 vezes mais longa e a
AUC foi 3,7 vezes mais elevada em doentes com doença hepática moderada. A farmacocinética da
duloxetina e dos seus metabolitos não foi estudada em doentes com insuficiência hepática ligeira ou
grave.

Mulheres a amamentar : a disposição da duloxetina foi estudada em 6 mulheres a amamentar, com
pelo menos 12 semanas de pós -parto. A duloxetina é detetada no leite materno e as concentrações no
leite materno no estado de equilíbrio, são cerca de um quarto d as encontradas no plasma. A quantidade
de duloxetina no leite materno é aproximadamente de 7 µg/dia numa terapêutica de 40 mg duas vezes
por dia. A amamentação não influenciou a farmacocinética da duloxetina.

População pediátrica: A farmacocinética da du loxetina em doentes pediátricos com idades entre os 7
e os 17 com perturbação depressiva major após um regime posológico de administração oral de 20 a
120 mg uma vez por dia, foi caracterizada utilizando dados de uma análise duma população modelo de
3 estu dos. As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio de duloxetina previstas no modelo em
doentes pediátricos, estiveram maioritariamente dentro do intervalo de níveis de concentração
observados em adultos.

5.3 Dados de segurança pré- clínica

A dul oxetina não demonstrou genotoxicidade na bateria de testes realizados e não demonstrou
carcinogenicidade em ratos. Num estudo de carcinogenicidade em ratos, na ausência de outras
alterações histopatológicas, observaram -se células multinucleadas no fígado. Desconhece- se qual o
seu mecanismo e a sua relevância clínica. Em ratos fêmea que receberam duloxetina durante 2 anos,
verificou -se um aumento da incidência de adenomas e carcinomas hepatocelulares apenas no grupo
que recebeu a dose mais elevada (144 mg/k g/dia), mas estes efeitos foram considerados secundários à
indução das enzimas microssómicas hepáticas. A relevância para o ser humano destes dados obtidos
em ratos é desconhecida. Em ratos fêmea nas quais se administrou duloxetina (45 mg/kg/dia), antes e
durante o acasalamento e no início da gravidez, verificou -se uma diminuição do consumo de alimentos
e do peso corporal, alterações do ciclo menstrual, diminuição das taxas de nascimento, menor tempo
de sobrevivência da prole e retardamento do desenvolvime nto da prole em níveis de exposição
estimados como estando no máximo da exposição clínica (AUC). Num estudo de embriotoxicidade no
coelho, observou- se uma incidência mais elevada de malformações cardiovasculares e do esqueleto em
níveis de exposição sisté mica inferiores à exposição clínica máxima (AUC). Não se observaram
malformações num outro ensaio que testava uma dose mais elevada de um diferente sal de duloxetina.
Num estudo de toxicidade pré/pós natal no rato, a duloxetina induziu efeitos comportament ais
adversos na prole em níveis de exposição abaixo da exposição clínica máxima (AUC).

Estudos em ratos jovens revelaram efeitos transitórios no neuro- comportamento, bem como uma
diminuição significativa no peso corporal e consumo de alimentos; indução da enzima hepática e
vacuolização hepatocelular a 45mg/kg/dia. O perfil de toxicidade geral da duloxetina em ratos jovens
foi semelhante à dos ratos adultos. O nível que não causa efeitos adversos foi de 20 mg/kg/dia.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula
Hipromelose
Hipromelose, acetato succinato
Sacarose
Esferas de açúcar
Talco
Dióxido de titânio (E171)
Citrato de trietilo

19

Invólucro capsular

Cymbalta 30 mg
Gelatina,
Laurilsulfato de sódio
Dióxido de titânio (E171)
Indigotina (E132)
Tinta verde edível.

Tinta verde edível contém:
Óxido de ferro negro sintético (E172)
Óxido de ferro amarelo sintético (E172)
Propilenoglicol
Goma -laca

Cymbalta 60 mg
Gelatina
Laurilsulfato de sódio
Dióxido de titânio (E171)
Indigotina (E132)
Óxido de ferro amarelo (E172)
Tinta branca edível.

Tinta branca edível contém:
Dióxido de titânio (E171)
Propilenoglicol
Goma -laca
Povidona

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. Não conservar acima de 30 °C.

20
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de cloreto de polivinilo (PVC), polietileno (PE), e policlorotrifluoroetileno (PCTFE) selados
com folha de alumínio.

Cymbalta 30 mg
Cymbalta 30 mg está disponível em embalagens de 7, 28 e 98 cápsulas gastrorresistentes.

Cymbalta 60 mg
Cymbalta 60 mg está disponível em embalagens de 28, 56, 84 e 98 cápsulas gastrorresistentes e em
embalagens múltiplas contendo 100 (5 embalagens de 20) e 500 (25 embalagens de 20) cápsulas
gastrorresistentes.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.


6.6 Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Eli Lilly Nederland B .V ., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht , Países Baixos.

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/04/296/001
EU/1/04/296/002
EU/1/04/296/003
EU/1/04/296/004
EU/1/04/296/005
EU/1/04/296/006
EU/1/04/296/007
EU/1/04/296/008
EU/1/04/296/009

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 17 de dezembro de 2004
Data da última renovação: 24 de junho de 2009

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência
Europeia de Medicamentos (EMA) http://www.ema.europa.eu

21
























ANEXO II

A. FABRICANTE(S) RESPONSÁVEL(VEIS) PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE

B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E
UTILIZAÇÃO

C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
D. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO
SEGURA E EFICAZ DO MEDICAMENTO

22
A. FABRICANTE(S) RESPONSÁVEL(VEIS) PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE

Nome e endereço do(s) fabricante(s) responsável(veis) pela libertação do lote:

Lilly, S.A.
Avda. de la Industria No. 30
28108 Alcobendas
Madrid
Espanha


B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO


Medicamento sujeito a receita médica


C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO

• Relatórios Periódicos de Segurança

O s requisitos para a apresentação de relatórios periódicos de segurança para este medicamento estão
estabelecidos na lista Europeia de datas de referência (lista EURD), tal como previsto nos termos do
n.º 7 do artigo 107.º -C da Diretiva 2001/83 e quaisquer atualizações subsequentes publicada s no portal
europeu de medicamentos.


D. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ
DO MEDICAMENTO

• Plano de Gestão do Risco (PGR)

O Titular da A IM deve efetuar as atividades e as intervenções de farmacovigilância requeridas e
detalhadas no PGR apresentado no Módulo 1.8.2 da Autorização de Introdução no Mercado, e
quaisquer s atualizações subsequentes do PGR que sejam acordadas.


Deve ser apresentado um PGR atualizado:
• A pedido da Agência Europeia de Medicamentos
• Sempre que o sistema de gestão do risco for modificado, especialmente como resultado da
receção de nova informação que possa levar a alterações significativas no perfil benefício -risco
ou como resultado de ter sido atingido um objetivo importante (farmacovigilância ou
minimização do risco).

23























ANEXO III

ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO

24























A. ROTULAGEM

25
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO

CARTONAGEM DAS CÁPSULAS GASTRORRESISTENTES DE 30 MG