1
ANEX?bI
RESUM?b

 \b MEDICAMENT??

2
Este Zb
\bento está sujeito a Zb






 perZb






 
nova infor Zba ção de segurança. Pede -se ao s profissionais de saúde que notifiqueZb quaisquer suspeitas
de reações adversas. Para saber coZb


! #o 4.8.
1. N?b
\b MEDICAMENT??
Daxas 25 0Zb
r ograZb\bpriZb

2. C?b
\bSIÇÃ?b    A
Cada coZb
\bido contéZb(5 0Zb
r ogra Zba s de rofluZb
.
Excipiente coZb

-
o :
Cada coZb
\bido contéZb 49 ,7 Zb  lactose Zb
o -hidratada.
Lista coZb '


#s ecção 6.1.
3. F?b



 A
CoZb
\bido.
CoZb
\bido redondo, branco a esbranquiçado, coZ– 5Zb\b de diâZbo , coZb a gravação “D” nuZb o
e “250” no outro lado .
4. INF?b

 S
4.1 Indicações terapêuticas
Daxas é indicado para o trataZb
 de Zba nutenção da doença pulZb
 obstrutiva crónica (DPOC)
grave (F EV 1pós -broncodilatador inferior a 50% do previsto) associada a bronquite crónica eZb 

adultos coZb história de exacerbações frequentes coZb\bpleZb
 \bento broncodilatador.
4.2 Posologia e m odo de administração
Posologia
Dose \b \bc\bl
A dose inicial recoZb
  é uZ– coZb
\bido de rofluZb
t e250 Zbi crograZb uZ– a vez por dia,
durante 28 dias.
Esta dos e inicial é destinada a reduzir as reações advers as e a descontinuação do doente ao iniciar o
trataZb
o ,Zba s é uZ– a dose subterapêutica. Desta forZb# a dos e de 250 Zb
\bas só deve ser
utilizada coZb dose inicial (ver secções 5.1 e 5.2).
Dose de manutenção
Ap ós 28 dias de trataZb
 coZb a dos e inicial de 250 Zb
\bas, a dose teZ– deser ajustada para
uZ– coZb
\bido de rofluZb
 500 Zb
\bas uZb

Pode ser necessário toZb rofluZb
e 500 Zbi crograZb durante várias seZb
" efeito
coZbo (ver secç ões 5.1 e 5.2 ).RofluZb
e 500 Zbi crograZb foi estudado eZb ensaios clínicos coZb
duração até uZb ano , e destina -se ao trataZb
 \banutenção .
Populações especiais

3
Idosos
Não é necessário ajuste da dose.
Comprom\b 
Não é necessário ajuste da dose .
Comprom\b\bco
Os dados clínicos obtidos coZb rofluZb
e eZb doentes coZb\bproZb
-




 
coZb Child -Pugh A são insuficientes para recoZb
 ajuste da dose (ver secção 5.2) e, portanto,
Daxas deve ser utilizado coZb
 
.
Os d oentes coZ– coZ– proZb
 hepático Zb   ou grave classificado coZb Child -Pugh B ou C não
podeZb\bar Daxas (ver secção 4.3).
População ped\b\bca
Não existe utilização relevante de Daxas na população pediátrica (idade inferior a 18 anos) para a
indicação de DPOC.
Modo de adZb


o
Para adZb


o por via oral.
O coZb
\bido deve ser engolido coZb\bado todos os dias à Zb\ba hora. O coZb
\bido pode
ser toZb \b ou seZb
\bentos.
4.3 Contraindicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer uZb '


\bencionados na secção 6.1.
CoZb\bisso hepático Zb  8+-
d -Pugh B ou C).
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Todos os doentes deveZb

\bados sobre os riscos de Daxas e das precauções para a utilização
segura antes de iniciar o trataZb
.
Te rapêutica de eZb?

a
Daxas não é indicado coZb?
 \bergência para o alívio de broncospasZb .
Redução de peso
Nos estudos coZb  1 ano (M2 -124, M2 -125), a redução de peso corporal ocorreu Zb

frequenteZb
\b doentes tratados coZb\bilaste coZb
\bente aos doentes tratados coZb
placebo. Após descontinuação do trataZb
\b roflu Zb
#\baioria dos doentes recuperou o
peso após 3 Zbs es.
O peso corporal dos doentes coZb"
' 

 \b cada visita. Os doentes deveZb
aconselhados a verificar o seu peso de forZbB \ba perda de peso injustifica da e
clinicaZb



 #\ba de rofluZb
 

\bpida e o peso corporal deve
continuar a ser Zb


 .
Condições clínicas especiais
Devido à falta de experiência relevante, o trataZb
c oZb\bilaste não deve ser iniciado ou o
trataZb
\b rofluZb
 

\bpido eZb 
\b doenças iZb
7

graves (por exeZbo ,infeção por VIH, esclerose Zb
#
\batoso, leucoencefalopatia
Zb

:# 



 #
 (exce to o carcinoZbd e células
basais) ou doentes eZb\bento coZ– Z–edicaZb

\bunossupressores (i.e. Zb'#


#
inflixiZb"#
#


\bento prolongado; exceto corticosteroides

4
sistéZb
 eZb\bent o de curta duração ). A experiência eZb 
\b infeções latentes , tais
coZb"#-

#

 viral por herpes e herpes zóster é liZb
 .
Os d oentes coZb



?

r díaca congestiva (graus 3 e 4 da NYHA) não foraZb  #
portanto, o trataZb
  

,\bendado.
Perturbações do foro psiquiátrico
O r ofluZb

 \b risco auZb
  "! 


#
\bo
insónia, ansiedade, nervosisZbd epressão. Casos raros de ideação e coZb\bento suicida,
incluindo suicídio, têZb
 observados eZb 
\b ou seZb-
7
  #
\balZb

durante as priZb
\banas de trataZb
8o 4.8). Os riscos e benefícios do início ou
cont inuação do trataZb
\b rofluZb
 \b ser cuidadosaZb

  

notificareZb

\bas psiquiátricos prévios ou existentes ou se estiver previsto o trataZb

concoZb

\b outros Zb
\bentos suscetíveis de causar episódios psiqui átricos. O r ofluZb

não está recoZb
 \b doentes coZb-
7
  
 
\bportaZb

suicida .Os doentes e prestadores de cuidados deveZb

A 

\bar o Zb,
  
 
alterações no coZb\bento ou huZb e de qualquer ideação suicida. Caso surjaZb


\bas
psiquiátricos ou se verifique o agravaZb
 '

#\b identificadas situações de
ideação suicida ou tentativa de suicídio, é recoZb
  


\bento coZb\bilaste.
Intolerabilidade persistente
EZ–bora as reações adversas coZb

#
# " \binal e cefaleia ocorraZb


\bente
durante as priZb
\banas de trataZb
\b resolvidas na generalidade coZb\bento
continuado, o trataZb
\b rofluZb
 
 \b caso de intolerabilidade persistente.
Tal acontece no caso de populações especiais que podeZb\ba Zb
'
#
\bo raça
negra, Zb-
\badoras (ver secção 5.2) ou eZb 
 
\bitanteZb
e coZb
inibidores do CYP1A2/2C19/3A4 (tais coZb'\bina e a ciZb


:


"
 
CYP1A2/3A4 enoxacina (ver secção 4.5).
Peso corporal <60 kg
O trataZb
\b rofluZb
 


\b risco Zb
  "! 

(principa lZb


7

:\b doentes coZb



L20 kg, devi do a uZb

 
inibitória Zb
  a PDE4 total obser vada nestes doentes (ver secção 4.8).
Teofilina
Não há dados clínicos que suporteZb\bento concoZb

\b teofilina para trataZb
 
Zba nutenção. Desta forZba , não é recoZb
 \bento concoZb

\b teofilina.
Conteúdo eZbl actose
Este Zb
\bento cont éZb lactose. Os d oentes coZb"\bas hereditários raros de intolerância à
galactose, deficiência total de lactase ou Zb" e -galactose não deveZb\bar este
Zb
\bento.
4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
Os estudos de interação foraZb

 \b adultos.
UZb
\bportante do Zb"
\bo d orofluZb
,N -oxidação d orofluZb
N -óxido
rofluZb

\bo CYP3A4 e CYP1A2. Tanto o rofluZb
\bo o N -óxido rofluZb

têZb

 


"
7


A
 
e -4 (PDE4). Desta forZba , após adZb


 
rofluZb
#


"
 a PDE4 total é considerada coZb
\bbinado d orofluZb

N-óxido rofluZb
9  

\b o inibidor do CYP1A2/3A4 enoxacina e os
inibidores do CYP1A2/2C19/3A4 ciZb


'\bina provocaraZbo auZb
 

 

\b
inibitóri a da PDE4 total de 25% , 47% e 59%, respetivaZb
>   '\bina foi
50 Zb>\bbinação de rofluZb
\b estas substâncias ativas pode conduzir a uZb\bento da
exposição e intolerabilidade persistente. Neste caso, o trataZb
\b roflu Zb
 
 
(ver secção 4.4).
A adZb


 



\bático do citocroZb$)*
\bpicina provocou a redução da
atividade inibitória da PDE4 total eZb 2*= Desta forZba , a utilização de indutores
enziZb
 pote ntes do cito croZb$)*8'\bplo, fenobarbital, carbaZb

#

A
: 
reduzir a eficácia terapêutica d orofluZb
>
\b, o trataZb
\b rofluZb

,
recoZb
 \b doentes tratados coZb



\báticos potentes do citocroZb$)*.
Os estudos c línicos de interação coZb


"
 +JD>$
\bicina e cetoconazol deZb
\b
auZb
 9 % na atividade inibitória da PDE4 total . A adZb



\bitante de teofilina
provocou uZ– auZb
 %=


 


"
7
 &4 total (ver secçã o4.4). NuZb  
interação coZb\b contracetivo oral contendo gestodeno e etinilestradiol, a atividade inibitória da
PDE4 total auZb
30=B,

  \b doentes tratados coZb estas substâncias
ativas.
Não foraZb" 

a ções coZb"\bol, forZbe budesonida inalados , beZb\bo coZ–
Zb
#
'

#

#
 

\bidazolaZb
.
A adZb



\bitante coZb\b antiácido (coZb"

 -
7'
 \bínio e hidróxido
de Zba gnésio) não alterou a absorção ou farZb

,
 \bilaste ou do seu Zb"

N-óxido.
4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento
Mulher es coZb



r
Mulheres eZb idade fértil deveZb
- 

\bétodos contracetivos eficazes durante o
trataZb
 O r ofluZb

,\bendado eZb\bulheres coZb



 

utilizeZb\bétodos contracetivos.
Gravidez
Os dados sobre a utilização de rofluZb
e eZb Zbulher es grávidas são liZb
 .
Os estudos eZb

\bais deZb
\b toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). O r ofluZb

,
recoZb
 o durante a gravidez .
Foi deZb
  e orofluZb

 ?\bea grávidas.
AZba Zbn tação
Os dados disponíveis de farZb

,
\b aniZb
 \bonstraraZb' \bilaste ou dos
seus Zb"


B 'A  orisco para o lactente aZb\bentado. O r ofluZb

não deve ser toZb  
\baZb
.
Fertili dade
NuZ– estudo de esperZb,
-\bana, rofluZb
 500 Zb
\bas não teve qualquer efeito nos
parâZb ,\ben ou nas horZb
 
 
A  \bento de 3 Zbs es e nos
3Zbs es seguintes à interrupção do trataZb
.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos de Daxas sobre a capacidade de conduzir e utilizar Zb 


s ou desprezáveis .

6
4.8 Efeitos indesejáveis
ResuZb 
 
a
As reações adversas Zb
 frequenteZb
 notificadas são diarreia (5,9%), redução de peso (3,4%),
náusea s(2,9%), dor abdoZb

83#/=:
83#0=:! e raZb
principalZb


\beiras seZb
 \bento e foraZb resolvidas na generalidade coZb
trataZb
o continuado .
Lista tabelada de reações adversas
Na tabela seguinte, as reações adversas são apresentadas de acordo coZb



 
frequência MedDRA:
Muito frequente ( ?1/10); frequente (?1/100 a <1/10); pouco frequente (?1/1 .000 a <1/100 ); raro
(?1/10 .000 a <1/1 .000); Zb
8L3K30 .000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos
dados disponíveis).
EZ– cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordeZb 
 
gravidade.
Tabela 1. Reações adversa s com roflum\b  estudos clín\b

 
# 
exper\b%
\ba pós -comerc\b\bzação.
Frequência
Classe de
sistemas de órgãos
Frequente Pouco frequente Raro
Doenças do sistema
imunitário
Hipersensibilidade AngioedeZba
Doenças endócrinas GinecoZb
a
Doenças do metabolismo e
da nutrição
Perda de peso
Perda de apetite
Perturbações do foro
psiquiátrico
Insónia Ansiedade Ideação e
coZb\bento suicida
Depr essão
NervosisZbo
Ataque de pânico
Doenças do sistema
nervoso
Cefaleia TreZbs
Vertigens
Tonturas
Disgeusia
Cardiopatias Palpitações
Doenças respiratórias,
torácicas e do m ediastino
Infeções do trato
respiratório (excluindo
pneuZb

)
Doenças gastrointestinais Diarreia
Náuseas
Dor abdoZb

l
Gastrite
VóZb
s
Doença de refluxo
gastroesofágico
Dispepsia
HeZb é zia
Obstipação
Afeções hepatobiliares Au Zb
d agaZba -GT
Au Zb
d aaspartato
aZb


8>QH)
Afeções dos tecidos
cutâneos e subcutâneos
Erupção cutânea Urticária

7
Afeções
musculosqueléticas e dos
tecidos conjuntivos
EspasZb\busculares e
fraqueza
Mialgia
LoZb"a lgia
AuZb
d acreatina
fosfocinase (CPK)
sanguínea
Perturbações gerais e
alterações no local de
administração
Mal -estar geral
Astenia
Fadiga
Descrição das reações adversas selecionadas
Nos estudos clínicos e na experiência pós -coZb

#\b notificados casos raros de ideação e
coZb\bento suicida, incluindo suicídio. Os doentes e prestadores de cuidados deveZb

A 
a inforZb\bédico sobre qualquer ideação suicida (ver taZ– béZ– secção 4.4).
Outras populações especiais
Idosos
No Estudo RO -2455 -404 -RD foi obser vada uZb


?

\bais elevada de perturbações do sono
(principalZb


7

a ) eZb doentes coZb
  ?75 anos que foraZb \b rofluZb
 

coZbd acoZb os doentes tratados coZb"8D#/= versus 2,3%). A incidência observada foi
taZ–béZ– superior eZb 
\b idade inferior a 75 anos tratados coZb\bilaste quando
coZbd acoZb os doentes tratados coZb"8D#3= versus 2,0%).
Peso corporal <60 kg
No Estudo RO -2455 -404 -RD foi obser vada uZb


?

\bais elevada de perturbações do sono
(principalZb


7

:\b doentes coZb basal <60 kg que foraZb \b
rofluZb
 
\bparad acoZb 
 \b placebo (6 ,0% versus 1,7%). A
incidência foi de 2,5% versus 2,2% eZb doentes coZb basal ?60 kg tratados coZb
rofluZb
 
\bparad acoZb 
 \b placebo.
TrataZb

\bitante coZb


\buscarínicos de longa duração de ação (LAMA)
Durante o Estudo RO -2455 -404 -RD foi observada uZb


?

 Zbais elevada de diZb


 
peso, diZb


 
#
 \b doentes tratados concoZb

\bente coZb
rofluZb



\buscarínicos de longa duração de ação (LAMA) eZb
\b
corticosteroides inalados (ICS) e agonistas ?2de longa duração de ação (LABA) ,eZb coZb\b
os doentes tratados concoZb

\bente apenas coZb\bilaste, ICS e LABA. A diferença de
incidência entre rofluZb
b o foi quantitativaZb

 quando adZb


 
concoZb

\bente coZ– LAMA na diZb


 80#(= versus 4,2%), diZb


 

(3,7% versus 2,0%), cefaleia (2,4% versus 1,1%) e depressão (1,4% versus -0,3%).
Notificação de suspeitas de r eações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do Zb
\bento é iZb
#\ba
vez que perZb
\ba Zb



A
 "
A
o -risco do Zb
\bento. Pede -se aos

profissionais de saúde que notifiqueZb i sq ue r suspeitas de reações adversas através do sisteZb
nacional de notificação Zb


 
o Ap êndice V .

8
4.9 Sobredosagem
SintoZbs
Nos estudos de Fase I, os seguintes sintoZb\b observados eZb'\bentada após adZb



de doses únicas orais de 2.500 Zb
\bas e após dose única oral de 5.000 Zb
\bas (dez vezes
superior à dose recoZb
 :.
#
"





#t onturas, palpitações,
atordoaZb
o , sudação e hipotensão arterial.
TrataZb
o
EZ– caso de sobredosageZb#\benda -se que seja fornecido o trataZb
\bédico de suporte
adequado. CoZb\bilaste se liga e xtensaZb
e às proteínas plasZb
#-\bodiálise não
parece ser uZb\bétodo eficiente para a sua eliZb

B,
-
\bilaste é dialisável por
diálise peritoneal.
5. PR?b


\bLÓGICAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farZbê utico: MedicaZb
 
"
s das vias respiratórias , outros
Zb
\bentos sistéZb
 
"
s das vias respiratórias . Código ATC: R03DX07
Meca nisZb o
O r ofluZb
,\b inibidor da PDE4, uZb"4



i -inflaZb7

o -esteroide concebida
para coZb"

\bação sistéZb
\bonar associada àDPOC. O Zb

\bo de ação consiste
na inibição d aPDE4, uZb

\ba Zb"
  iZbportante daadenosina Zb
A

(cAMP) localizada eZb,s truturais e inflaZb7

\bportantes para a patogénese d aDPOC. O
rofluZb
 inibe as variantes de spl\b
\bng PDE4A, 4B e 4D coZb?


\bilar no intervalo
nanoZb>


 

  spl\b
\bng PDE4C é 5 a 10 vezes inferior. Este Zb

s Zb
de ação e a seletividade taZb",\b se aplicaZba oN-óxido rofluZb
#


\betabolito ativo de
rofluZb
.
Efeitos farZb

4\bicos
EZ– Z–odelos experiZb

#a inibição d aPDE4 conduz a níveis intracelulares elevados de AMPc e
atenua as disfunç ões associadas à DPOC de leucócitos, células Zb
d as vias
aéreas e pulZb
#,


 e epiteliais das vias aéreas e fibroblastos. Na estiZb \b
v\bo de neutrófilos, Zb
7
#\bacrófagos ou linfócitos huZb
# o rofluZb
e oN-óxido
rofluZb

\beZb
" \bediadores inflaZb7
#\bo por exeZb#

o B4,
espécies reativas de oxigénio, fator de necrose tuZbl ?, interfer ão ? e granziZba B.
EZ– doentes coZb&9+# o rofluZb
 
 neutrófilos da expetoração. AléZb
# o
rofluZb



' 
7


7
 para as vias aéreas contaZb

 \b
endotoxinas eZb

 
.
Eficácia e segurança clínicas
EZ– dois estudos replicados e confirZb7
\b a duração de uZb
8E2 -124 e M2 -125) e dois
estudos supleZb
\b a duração de seis Zb8E2 -127 e M2 -128), uZb
\bero total de
4.768 doentes fo ialeatorizado e tratado , dos quais 2.374 doentes foraZb \b rofluZb
9
desenho dos estudos foi o seguinte: grupos paralelos, dupla ocultação e controlados por placebo.
Os estudos coZb  \b ano incluíraZb 
\b história de DPOC grave a Zb

[FEV 1(voluZb'
7
 Zbá xiZb

\beiro segundo) ?50% do valor previsto] associad aa

9
bronquite crónica, coZb\benos uZb'" \bentada no ano anterior e coZb

\bas
basais avaliados através da tosse e expetoração. Os agonistas beta de longa duração de ação (LABAs)
foraZb\bitidos nos estudos e for aZ– utilizados por aproxiZb \bente 50% da população eZb 
Os anticolinérgicos de curta duração de ação (SAMAs ) foraZb\bitidos aos doentes que não
toZba vaZb LABAs . Foi perZb

?
 \bergência (salbutaZb":
\be a
necessidade. O uso de corticosteroides inalados e teofilina foi proibido durante os estudos. ForaZb
excluídos doentes seZb história de exacerbações.
Na análise agrupada dos estudos coZb  \b ano M2 -124 e M2 -125, a adZb


 
rofluZb
e 500 Zb
\bas , uZ– a vez por dia, Zb-




\bente a função pulZb

coZb
\bente ao placebo, eZb Zb,
 48 Zb( FEV 1pré -broncodilatador, objetivo priZ– ário,
p<0,0001), e 55 Zb( FEV 1pós -broncodilatador, p<0,0001). A Zb-
 
\bonar foi
aparente na priZb


74 seZba nas e Zb
e -se até uZb
8
\b do período de trataZb
:>
taxa (por doente e por ano) de exacerbações Zb  8\b necessidade de intervenção coZ–
glucocorticoster oides sistéZb
:'"!8
\b ho spitalização e/ou
conduzindo à Zb:7\b ano foi 1 ,142 coZb\bilaste e 1 ,374 coZb"o ,correspondendo a
uZ–a re dução do risco relativo de 16,9% (IC 95%: 8,2% a 24,8%) ( objetivo priZ– ário; p=0,0003). Os
efeitos foraZb
\bilares, independenteZb
 o trataZb
,
\b corticosteroides inalados ou
trataZb
"
\b LABAs . No subgrupo de doentes coZb história de exacerbações frequentes
(pelo Zb
2 exacerbações durante o últiZb
:#' '"!
1 ,526 coZb\bilaste
e 1 ,941 coZb"o ,correspondendo a uZb  do risco relativo de 21,3% (IC 95%: 7,5% a
33,1%). O rofluZb

 

g nifica tiva Zb
' '"!\bparada coZb"
no subgrupo de doentes coZb&9+\boderada.
A redução de exacerbações Zb  \b rofluZb
 LA BA coZ– parativaZb

placebo e LABA foi eZb\bédia 21% ( p=0,0011). A respetiva redução de exacerbações verificada nos
doentes seZb\bento concoZb

\b LABA foi eZb\bédia 15% ( p=0,0387 ). O núZbr o de
doentes que Zb\b devido a qualquer razão foi igual para o s doentes tratados coZb"
rofluZb
8$2 Zb\b cada grupo; 2,7% eZb I

 agrupada ).
UZb (2/0 doentes fo iincluído e aleatorizado eZb dois estud os de suporte coZb  
1ano (M2 -111 e M2 -112). EZb
\b os dois estudos confirZb7
#

necessária
história de bronquite crónica e de exacerbações d aDPOC , para a inclusão dos doentes. ForaZb
utilizados corticosteroides inalados eZb 809 doentes tratados coZb\bilaste (61%), Zb

"
d a
autilização de LABAs e teofilina. O r ofluZb
)*0 Zb
\bas uZb
\belhorou
significativaZb

\bonar coZb
\bente ao placebo, eZb\bédia ,51 Zb8;V 1
pré -broncodilat ador ,p<0.0001) e 53 Zb8;V 1 pós -broncodilatador, p<0,0001). A taxa de
exacerbações (conforZb 



:






\bente reduzida pelo rofluZb

eZb estudos individuais (redução do risco relativo : 13,5% no Estudo M2 -111 e 6,6% no Estudo
M2 -112; p=não significativo). A taxa dos aconteciZb
 




 \bento
concoZb

\b corticosteroides inalados.
Os dois estudos de suporte coZb  
s Zb8E2 -127 e M2 -128) incluíraZb 
\b
história de DPOC desde há, pelo Zb
#32 Zbses antes do início do estudo . AZb" 
incluíraZb 
\b obstrução não reversível das vias aéreas Zb  \b FEV 1 de 40%
a 70% do valor previsto. O trataZb
\b rofluZb
"o foi adicionado ao trataZb

contínuo coZb\b broncodilatador de longa duração de ação, eZb
 ao salZb
 Estudo
M2 -127 ou ao tiotrópio no Estudo M2 -128. Nos dois estudos coZb  
s Zbs es, o FEV 1
pré -broncodilatador Zb- signifi cativaZb
\b 49 Zb( objetivo priZ– ári o, p<0,0001), aléZb 
efeito broncodilatador do trataZb

\bitante coZb\beterol no estudo M2 -127 ,e Zb- eZb
80 Zb( objetivo priZ–ário, p<0,0001) no trataZb

\bitante coZb
7

 E2 -128.
O e studo RO -2455 -404 -RD foi uZb  \b ano eZb 
\b DPOC coZb FEV 1 basal (pré -
broncodilatador) <50% do valor norZb
o e hist órico de exacerbações frequentes. O estudo
avaliou o efeito de rofluZb

' '"d aDPOC eZb 
 tratados coZb
coZb"

!
'  LABA e corticosteroides inalados eZb\bparação coZb" UZ– total
1935 doentes foi aleatorizado para Zb
\b dupla ocultação e aproxiZb \bente 70% estava
taZ– béZ– a utilizar uZb


\buscarínico de longa duraçã o de ação (LAMA) ao longo do ensaio.

10
O objetivo priZ–ário foi a redução na taxa de exacerbaç ões d aDPOC Zb  s ,por doente
por ano. A taxa de exacerbações graves daDPOC e as alterações n oFEV 1foraZ– avaliadas coZb
objetivos principais secundários.
Tabela 2. Resumo d os objet\b  de exacerbação d aDPOC no Estudo RO -2455 -404 -RD
Categoria da
exacerbação
Modelo
de
análise
Roflumilast e
(N=969)
Taxa (n)
Placebo
(N=966)
Taxa (n)
Relação Roflumilaste/Placebo
Valor -p
bilateral
Risco
relativo
Alteração
(%) IC 95%
Modera da ou
grave
Regressão
de
Poisson
0,805
(380)
0,927
(432) 0,868 -13,2 0,753,
1,002 0,0529
Moderada Regressão
de
Poisson
0,574
(287)
0,627
(333) 0,914 -8,6 0,775,
1,078 0,2875
Grave Regressão
binoZb

negativa
0,239
(151)
0,315
(192) 0,757 -24,3 0,601,
0,952 0,0175
Houve uZb
?

\ba redução nas exacerbações Zb   nos indivíduos
tratados coZb\bilaste eZb\bparação coZb"
 )2 seZba nas, que não alcançou
signific ado estatístic o(Tabela 2). UZb

 

"

 é -especificada usando o trataZb

do Zb  s ão binoZb


\ba diferença estatisticaZb





  -
14,2% (razão de taxa : 0,86; IC 95%: 0,74 a 0,99).
A análise per protocol através da regressão de Poisson e a sensibilidade não -significante do drop -out
na análise da população coZb


r , através da regressão de Poisson, indicaraZb\b risco
relativo de 0 ,81 ( IC 95%: 0 ,69 a 0 ,94) e 0 ,89 ( IC 95%: 0 ,77 a 1 ,02 ), respetivaZb
.
As reduções foraZb
 
"  

\bitanteZb
 \b LA MA
(razão de taxa : 0,88; IC 95%: 0,75 a 1,04) e no subgrupo não tratado coZb LAMA (razão de taxa : 0,83;
IC 95%: 0,62 a 1,12).
EZ– geral, a taxa de exacerbações graves foi reduzida no grupo de doentes ( razão de taxa : 0,76;
IC 95%: 0,60 a 0,95) coZb\ba taxa de 0,24 por doente/ano coZb \b uZb' *#D(
doente/ano eZb 
 \b placebo. UZba redução seZb-
 foi alcançada no subgrupo de
doentes concoZb

\bente tratados coZb LA MA (risco relativo: 0,77; IC 95%: 0,60 a 0,99) e no
subgrupo não tratado coZb LAMA (razão de taxa : 0,71; IC 95%: 0,42 a 1,20).
O rofluZb
\belhorou a função pulZb
74 seZb
8
  longo de 52 seZba nas). O
FEV 1pós -broncodilatado r auZb
 \bilaste eZb)2 Zb8C 95%: 40 a65 Zb: e
diZb


 a cebo eZb4 Zb8C 95%: -16 a 9Zb:O FEV 1pós -broncodilatador revelou
uZ–a Zb-
 clinicaZb
 significativa para o rofluZb
 de 56 Zb"r e o placebo (IC 95%: 38 a
73 Zb:.
Dezassete doentes (1,8%) no grupo de rofluZb
3% 
83#/=) no grupo de placebo
faleceraZb 
r íodo de trataZb
\b dupla ocultação devido a qualquer causa e 7 doentes
(0,7%) eZb  
a exacerbação da DPOC. A proporção de doentes que teve pelo Zb

uZ– aconteciZb
 advers odurante o período de trataZb
\b dupla ocultação foi de 648 doentes
(66,9%) e 572 doentes (59,2%) nos grupos de rofluZb
s te e placebo, respetivaZb
>!
adversas observadas para o rofluZb

 @O -2455 -404 -RD estiveraZb\b linha coZb
incluídas na secção 4.8.
Mais doentes no grupo de rofluZb
8(0#2=:  
 "83/#%=:

\bperaZb
Zb
ç ão do estudo devido a qualquer causa (raz ão de taxa : 1,40%; IC 95%: 1,19 a 1,65). Os
principais Zb





\b a retirada de consentiZb
 aconteciZb
s
advers os notificad os.

11
Ensaio de titulação da dose inicial
A tolerabilida de do rofluZb
t efoi avaliada nuZ– ensaio aleatorizado, de grupo paralelo , eZb 
ocultação, coZb  32 seZb
8@O -2455 -302 -RD), eZb doentes coZ– DPOC grave associada a
bronquite cró nica. Na triageZb# doentes tinhaZb  ter tido pelo Zb
\ba e xacerbação no ano
anterior e tinhaZb \b trataZb
 \banutenção d aDPOC de acor do coZb aprática clínica
durante pelo Zb
32 seZbanas. UZb 3D(3 doentes foi aleatorizado para toZbr rofluZb
t e
500 Zb
\bas uZb
 
32 seZb
8
Z$$D:#\bilast e 500 Zb
\bas eZb dias
alternados durante 4 seZbanas seguido de rofluZb
t e500 Zb
\bas uZb
 

8seZb
8
Z$D/:#\bilast e250 Zb
\bas uZb
 
4 seZbanas seguido de
rofluZb
t e500 Zb
\bas uZb
 
8 seZb
8
Z$$3:.
Durante todo o período de estudo de 12 seZbanas, a percentageZb  doentes que descontinu ou o
trataZb
  \botivo foi estatística e significativaZb
e Zb
r nos doentes tratados
inicialZbe nte coZ– rofluZb
t e250 Zb
\bas uZb
 
4 seZb
#
 
rofluZb
)*0 Zb
\bas uZb
 
8 seZb
83%#$=) ,eZb\bparação coZb os
doentes tratados coZ– rofluZb
)*0 Zb
\bas uZb
 
32 seZba nas (24,6%;
razão de probabilidades 0,66 ;IC 95% [0,47 ;0,93] ;p=0,017). A difer ença na taxa de descontinuação
para os doentes tratados coZ– 500 Zb
\bas a cada dois dias durante 4 seZba nas, seguido de
500 Zb
\bas uZb por dia durante 8 seZbanas não foi estatisticaZb
 significativ a eZb
aos doentes tratados coZb 500 Zb
\bas uZb
 
32 seZb
>
\b de
doentes que tiveraZ– uZ– AconteciZb
o Adverso de T rataZb
 EZbr gente (EATE) de interesse ,
definido coZb
i a, náuseas, cefaleia , diZb


 
#

s ónia e dor abdoZb

( objetivo
secundário), foi noZb

\bente inferior e estatisticaZb
e significativ o nos doentes tratados
inicialZb
\b rofluZb
 250 Zb
\bas uZb por dia durante 4seZb
u ido de
rofluZb
)*0 Zb
\bas uZb
 
8 seZb
8$)#$=) ,eZb\bparação coZb os
doentes tratados coZb rofluZb
)*0 Zb
\bas uZb
 
32 seZba nas (54,2%;
razão de probabilidades 0,63 ;IC 95% [0,47 ;0,83] ;p=0,001). A difer ença na taxa de ocorrência de uZ–
EATE de interesse para os doentes tratados coZ– 500 Zb
\bas a cada 2 dias durante 4 seZba nas,
seguido de 500 Zb
\bas uZb
 
8 seZbanas, não foi estatisticaZb






eZbrelação aos doente s tratados coZb)*0 Zb
\bas uZb
 
32 seZba nas.
Os doentes tratados coZb  )*0 Zb
\bas uZb


-\b uZb Zb

 
atividade inibitória da PDE4 de 1,2 (0,35; 2,03), e os doentes tratados coZb  ()0 Zb
\ba s
uZ–a vez por dia tinhaZb\ba Zb

  atividade inibitória da PDE4 de 0,6 (0,20; 1,24). A
adZb



 da dos e de 250 Zb
\bas pode nã o induzir inibição suficiente da
PDE4 para exercer eficácia clínica. A dose de 250 Zb
\bas uZbz ao dia é uZb 
subterapêutica , e deve apenas ser utilizad a coZb 




\beiros 28 dias (ver secções 4.2
e 5.2).
População Pediátrica
A Agência Europeia de MedicaZb


"
  subZbr os resultados dos estudos
coZb rofluZb
\b todo s os subgrupos da população pediátrica, na doença pulZb
"

crónica (ver secção 4.2 para inforZb"



:
5.2 Propriedades farmacocinéticas
O r ofluZb
,'
\bente Zb"
 \b seres huZb
#\b a forZb 



Zb"
\bacodinaZb
\bente ativo, o N-óxido rofluZb
+\bo o rofluZb
N -óxido
rofluZb


"\b para a atividade inibitória \b  \bvo daPDE4, as con siderações farZb

,

são baseadas na atividade inibitória d aPDE4 total (i.e. exposição total a orofluZb
N -óxido
rofluZb
:.
Absorção

12
A biodisponibilidade absoluta d orofluZb
7  )*0 Zb
\bas é
aproxiZb \bente 80%. As concentrações plasZb
\báxiZb8C Zbx ) de rofluZb
\b , eZ–
geral , aproxiZb \bente uZ–a hora após a adZb


8

 *#)2 horas) eZb\b. As
concentrações pla sZb
\báxiZb \betabolito N -óxido são atingidas após cerca de oito horas
(variando de 4 a 13 horas). A ingestão de aliZb



 


"
7
d aPDE4 total, Zb
prolonga eZb\ba hora o teZb




\bática Zb'
\ba (tZbx ) de rofluZb
e ,e
reduz a CZbx eZb'
\badaZb
$*=B

# a CZbx e t Zbx doN-óxido rofluZb


afetados.
Distribuição
A ligação às proteínas plasZb
d orofluZb
 \betabolito N -óxido é aproxiZb \bente
99% e 97%, r espetivaZb
9\be de distribuição de uZb 

 \bilaste
500 Zb
\bas é cerca de 2,9 l/Kg. Devido às suas propriedades físico -quíZb
# o rofluZb
,
rapidaZb


"A 7






 

h o, haZb>
fase inicial de distribuição coZb
\barcada nos tecidos é seguida por uZb 
\binação
Zbarcada para fora do tecido adiposo ,Zbu ito provavelZb
 
F \bposição pronunciada do
coZb


N -óxido rofluZb
 \b ratos coZb\bilaste Zb 
radioativaZb



\b taZb",\b fraca penetração através da barreira heZb

B-
evidência de acuZb
A
d orofluZ– ilaste ou dos seus Zb"
\b órgãos ou
no tecido adiposo.
BiotransforZbo
O r ofluZb
,'
\bente Zb"
 , ! ;e I (citocroZb$)*:;e II
(conjugação). O Zb"
N -óxido é o principal Zb"
" 
\ba huZb
>>N+
plasZb
 \betabolito N -óxido é , eZb\bédia, cerca de 10 vezes superior à AUC plasZb
d o
rofluZb
>
\b, o Zb"
N -óxido é considerado coZb




"


atividade inibitória \b  \bvo daPDE4 total.
Estudos \b  \btro e estudos de interações clínicas s ugereZb \betabolização de rofluZb


Zb"
N -óxido é Zb
d apelo CYP1A2 e 3A4. CoZb"n outros resultados \b  \btro de
Zb
\bas hepáticos huZb
#

!\báticas terapêuticas de rofluZb
N -óxido
rofluZb


n ibeZb os CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 ou 4A9/11. AssiZb#
a probabilidade de interações relevantes coZb"4

\betabolizadas por estas enziZb do
citocroZb P450 é baixa . AdicionalZb
#  \b  \btro não deZb
\b a indução d os CYP1A2,
2A6, 2C9, 2C19 ou 3A4/5 e deZb
\b apenas uZb

d oCYP2B6 pelo rofluZb

EliZb

o
A depuração plasZb
7


   \bilaste é cerca de
9,6 l/h. Após a dose oral, a Zb

d o teZb de seZb

\bático efetivo d orofluZb
 
Zb"
N -óxido é ,aproxiZb \bente ,17 e 30 horas, respetivaZb
>

!\báticas
dorofluZb
 \betabolito N -óxido, no estado estacionário, são atingidas após
aproxiZba da Zbn te 4 dias para rofluZb
6 dias para N -óxido rofluZb
7 \binistração de
uZ– a dose diária. Após adZb





 ou oral de rofluZb
\barcado radioactivaZb
#
cerca de 20% da radioatividade foi recuperada nas fezes e 70% na urina co Zb Zb"



.
Linearidade/ não -linearidade
A farZb

,
 \bilaste e do seu Zb"
N -óxido é proporcional à dose no intervalo de
doses entre 250 Zb
\bas a1.000 Zb
\bas.

13
Populações especiais
Nos idosos, no sexo feZb



\b indivíduos não -caucasianos, a atividade inibitória d aPDE4 total
estava auZb
 >

 


"
7
d aPDE4 total estava ligeiraZb
 
\b fuZb 
NenhuZb !


 \bo sendo clinic aZ–ente significativa. Não é
recoZb
     
 
>\bbinação de fatores, tais coZb

não fuZb  '\binino pode conduzir a uZb\bento d aexposição e intolerabilidade
persistente. Neste caso, o trataZb
 coZ– rofluZb
 
 8o 4.4).
No Estudo RO -2455 -404 -DR ,quando coZb \b a população geral, a atividade inibitória d a
PDE4 total deterZb

 !

  ex v\b o revelou ser 15% Zb
\b doentes coZb
?75 anos de idade e 11% Zb
\b doentes coZb basal <60 kg ( ver secção 4.4).
Comprom\b l
A atividade inibitória d aPDE4 total diZb


\b 9% nos doentes coZb\bproZb


(depuração dacreatinina 10 -30 ZbK\bin). Não é necessári o qualquer ajuste de dose.
Comprom\b\bco
A farZb

,
 \ba dose diária de rofluZb
 250 Zb
\bas foi avaliada eZb36 doentes
coZb coZ–proZb
 hepático ligeiro a Zb  o classificado coZb+-
d -Pugh A e B . Nestes doentes, a
atividade inibitória d aPDE4 total auZb
t ou eZb (*=\b doentes coZb+-
d -Pugh A e cerca
de 90% eZb 
\b Child -Pugh B. As siZb!\b proporcionalidade de dose entre
rofluZb
()*)*0 Zb
\bas eZb 
\b coZb\bisso hepático ligeiro e Zb  [
necessária precaução eZb 
 coZ– Child -Pugh A (ver secção 4.2). Doentes coZb\bproZb

hepático Zb d o ou grave classificad ocoZb +-
d -Pugh B ou C não deveZb\bar rofluZb

(ver secção 4.3).
5.3 Dados de segurança pré -clínica
Nã o há evidência de potencial iZb
7'
#

"


 7'
.
Foi verificada uZb

  

  \bachos conjuntaZb
\b toxicidade
epididiZb\b ratos. A toxicidade epididiZb!
4\betros do séZb

o estavaZb
presentes eZb 
 ,
  
 #



\bacacos apesar de
exposições Zb
 .
NuZ– de dois estudos de desenvolviZb
\bbriofetal eZb#
" \ba Zb



?

 
ossificação incoZb  crânio nuZb A '

 \baterna. NuZ– de três
estudos de fertilidade e desenvolviZb
\bbriofetal eZbs , foraZb"  7s -
iZb
> 7s -iZb

\b observadas eZb-;


 
prolon ga Zb
 da gestação no ratinho.
É desconhecida a relevância destes resultados no ser huZb
.
Os resultados Zb


  
\bacológica e de toxicologia ocorreraZb\b
doses e exposições superiores coZb
\bente ao pretendido p ara uso clínico. Estes resultados
consist iraZ– principalZb
\b resultados gastrointestinais (i.e. vóZb
#\bento da secreção gástrica,
erosão gástrica, inflaZb 



:  A8
#-\borragias focais, depósito de
heZbo ssiderina e infiltração de células linfo -histiocíticas no átrio direito e Z– cães, e redução da tensã o
arterial e auZb
  ?

 A\b ratos, cobai as e cães.
Toxicidade específica de roedores na Zb

" \b estudos de toxicidade de dose -
repe tida e estudos de carcinogenicidade. Este efeito parece ser devido a uZb

\bediário N -óxido
ADCP (4-AZb

o -3,5 -dicloro -piridine) especificaZb
\bado na Zb
  #\b
especial afinidade de lig ação nestas espécies (i.e. rato, ratinho e haZb:.

14
6. INF?b



 S
6.1. Lista dos excipientes
Lactose Zb
o -hidratada
AZb
 \bilho
Povidona
Estearato de Zb
,
o
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3 Prazo de validade
4anos
6.4 Precauções especiais de conser vação
Este Zb
aZb



  
 !

 
.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Blister de aluZbA

<+K<&+\b eZb"
  28coZb
\bidos .
6.6 Precauções especiais de eliminação
Não existeZb 

 especiais.
7. TITULAR DA AUT?b
O\b DE INTR?b\b N?b

\b
AstraZeneca AB
SE -151 85 Södertälje
Suécia
8. NÚMER?bGI\bRIZAÇÃ?b 
\bDUÇÃ?b\b MERCAD??
EU/1/10/636/ 008 28 coZb
\bidos
9. DATA DA PRIMEIRA AUT?b
O\b/REN?b\b DA AUT?b
O\b DE
INTR?b\b N?b

\b
Data da priZb

. 05 de julho de 2010
Data da últiZb
. 20 de Zbaio de 20 20
10. DATA DA REVISÃ?b\b TEXT??

Está disponível inforZb\benorizada sobre este Zb
\bento no sítio da Internet da Agência
Europei a de MedicaZb
: http://www.eZbu

1\b
Este Zb
\bento está sujeito a Zb






\bitir a rápida identificação de
nova infor Zba ção de segurança. Pede -se ao s profissionais de saúde que notifiqueZb quaisquer suspeitas
de reações adversas. Para saber coZb


! #o 4.8.
1. N?b
\b MEDICAMENT??
Daxas 500 Zb
\bas coZb
\bidos revestidos por película
2. C?b
\bSIÇÃ?b    A
Cada coZb
\bido contéZb)*0 Zb
r ogra Zba s de rofluZb
.
Excipiente coZ– efeito conhecid o:
Cada coZb
\bido revestido por película contéZb 198 ,64 Zb  lactose Zb
o -hidratada.
Lista coZb '


#s ecção 6.1.
3. F?b



 A
CoZb
\bido revestido por película (coZb
\bido).
CoZb
\bido revestido por película coZ– 9Zb\b, de cor aZb#\b forZb 5&6#\b “D” iZb
nuZb lado.
4. INF?b

 S
4.1 Indicações terapêuticas
Daxas é indicado para o trataZb
 de Zba nutenção da doença pulZb
 obstrutiva crónica (DPOC)
grave (F EV 1pós -broncodilatador inferior a 50% do previsto) associada a bronquite crónica eZb 

adultos coZb história de exacerbações frequentes coZb\bpleZb
 \bento broncodilatador.
4.2 Posologia e m odo d e administração
Posologia
Dose \b \bc\bl
A dose inicial recoZb
  é uZ– coZb
\bido de rofluZb
t e250 Zbi crograZb uZ– a vez por dia,
durante 28 dias.
Esta dos e inicial é destinada a reduzir as reações advers as e a descontinuação do doente ao iniciar o
trataZb
o ,Zba s é uZ– a dose subterapêutica. Desta forZb# a dos e de 250 Zb
\bas só deve ser
utilizada coZb dose inicial (ver secções 5.1 e 5.2).
Dose de manutenção
Ap ós 28 dias de trataZb
 coZb a dos e inicial de 250 Zb
\bas, a dos e teZ– deser ajust ada para
uZ– coZb
\bido de rofluZb
 500 Zb
\bas uZb

Pode ser necessário toZb rofluZb
e 500 Zbi crograZb durante várias seZb
" efeito
coZbo (ver secç ões 5.1 e 5.2 ).RofluZb
e 500 Zbi crograZb foi estudado eZb ensaios clínicos coZb
duração até uZb ano , e destina -se ao trataZb
 \banutenção .
Populações especiais

16
Idosos
Não é necessário ajuste da dose.
Comprom\b renal
Não é necessário ajuste da dose .
Comprom\b hepát\bc o
Os dados clínicos obtidos coZb rofluZb
e eZb doentes coZb coZ– proZb
 hepátic oligeir oclassificad o
coZb Child -Pugh A são insuficientes para recoZb
 ajuste da dose (ver secção 5.2) e ,portanto ,
Daxas deve ser utilizado coZb
 
.
Os d oentes coZ– coZ–proZb
 hepátic oZb   ou grave classificad ocoZb Child -Pugh B ou C não
podeZb toZ– ar Daxas (ver secção 4.3).
População ped\b\bca
Não existe utilização relevante de Daxas na população pediátrica (idade inferior a 18 anos) para a
indicação de DPOC .
Modo de adZb


o
Para adZb


o por via oral.
O coZb
\bido deve ser engolido coZb\bado todos os dias à Zb\ba hora. O coZb
\bido pode
ser toZb \b ou seZb
\bentos.
4.3 Contraindicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer uZb '


s Zb


 
a secção 6.1.
CoZb\bisso hepátic oZb d oou grave (Child -Pugh B ou C).
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Todos os doentes deveZb

\bados sobre os riscos de Daxas e das precauções para a utilização
segura antes de iniciar o trataZb
.
Te rapêutica de eZb?

a
Daxas n ão é indicado coZb?
 \bergência para o alívio de broncospasZbs agudos.
Redução de peso
Nos estudos coZb  1 ano (M2 -124, M2 -125), a redução de peso corporal ocorreu Zb

frequenteZb
\b doentes tratados coZb rofluZb
e coZb
\bente aos doentes tratados coZb
placebo. Após descontinuação do trataZb
\b roflu Zb
e , a Z– aioria dos doentes recuperou o
peso após 3 Zbses.
O peso corporal dos doentes coZb"
' 

 \b cada visita. Os doentes deveZb
aconselhados a verificar o seu peso de forZbB \ba perda de peso injustifica da e
clinicaZb



 #\ba de rofluZb
e deve ser interroZb
 
continuar a ser Zb


 .
Condições clínicas especiais
Devido à falta de experiência relevante, o trataZb
\b rofluZb
e não deve ser iniciado ou o
trataZb
\b rofluZb
e deve ser interroZb
\b doentes coZb 

\bunológicas
graves (por exeZbo ,infeção por VIH, esclerose Zb
#
\batoso, leucoencefalopatia
Zb

:# 



 #
8'

\ba de células
basais) ou doentes eZb trata Zb
o coZ– Z–edicaZb

\bunossupressores (i.e. Zb'#
i na,
inflixiZb"#
#


\bento prolongado; exceto corticosteroides

17
sistéZb
 eZb\bento de curta duração ). A experiência eZb 
\b infeções latentes , tais
coZb"#-

#

 viral por h erpes e herpes zóster é liZb
 .
Osdoentes coZb



?

 A

8s 3 e 4 d aNYHA) não foraZb  #
portanto, o trataZb
  

,\bendado.
Perturbações do foro psiquiátrico
O r ofluZb
e está associado a uZb risco auZb
  "! 


#
\bo
insónia, ansiedade, nervosisZb + 
\bportaZb


#
incluindo suicídio, têZb
 observados eZb 
\b ou seZb história de depressão, norZb\bente
dur ante as priZb
\banas de trataZb
8o 4.8). Os riscos e benefícios do início ou
continuação do trataZb
\b rofluZb
e deveZb
 \bente avaliados se os doentes
notificareZb sintoZb


,
'

 se estiver previsto o trataZb

concoZb

\b outros Zb
\bentos suscetíveis de causar episódios psiquiátricos. O r ofluZb
e
não está recoZb
 \b doentes coZb história de depressão associad aa ideação ou coZb\bento
suicida .Os doentes e prestadores de cu idados deveZb

A 

\bar o Zb,
  
 
alterações no coZb\bento ou huZb   


+\b novos sintoZb
psiquiátricos ou se verifique o agravaZb
 '

#\b identificadas situações de
ideação suicida ou tentativa de suicídio, é recoZb
  


\bento coZb rofluZb
e .
Intolerabilidade persistente
EZ– bora as reações adversas coZb

#
a s, dor abdoZb


\b principalZb

durante as p riZb
\banas de trataZb
\b resolvidas na generalidade coZb\bento
continuado, o trataZb
\b rofluZb
e deve ser reavaliado eZb 

"

 


Tal acontece no caso de populações especiais que podeZb\ba Zb
e xposição, tais coZb
negra, Zb-
\badoras (ver secção 5.2) ou eZb 
 
\bitanteZb
\b
inibidor es doCYP1A2 /2C19/3A4 (tais coZb a fluvoxaZb

a e a ciZb


) ou o inibidor d o
CYP 1A2/ 3A4 enoxacina (ver secção 4.5).
Peso corpor al <60 kg
O trataZb
\b rofluZb
 


\b risco Zb
  "! 

(principalZb


7

:\b doentes coZb



L20 kg, devido a uZb

 
inibitória Zbais elevada daPDE4 total obser vada nestes doent es (ver secção 4.8).
Teofilina
Não há dados clínicos que suporteZb\bento concoZb

\b teofilina para trataZb
 
Zba nutenção. Desta forZba , não é recoZb
 \bento concoZb

\b teofilina.
Conteúdo eZb lactose
Este Zb
\bento cont éZb lactose. Os d oentes coZb"\bas hereditários raros de intolerância à
galactose, deficiência total de lactase ou Zb" e -galactose não deveZb\bar este
Zb
\bento.
4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
Os estudos de interação foraZb

 \b adultos.
UZb
\bportante do Zb"
\bo d orofluZb
,N -oxidação d orofluZb
N -óxido
rofluZb

\bo CYP3A4 e CYP1A2. Tanto o r ofluZb
 coZb N-óxido rofluZb

têZb

 


"
t ória intrínseca da fosfodiesterase -4 (PDE4). Desta forZba , após adZb


 
rofluZb
#


"
o daPDE4 total é considerada coZb
\bbinado d orofluZb

N-óxido rofluZb
 Os e studos de interação coZb


"
d oCYP1A2 /3A4 enoxacina e os
inibidores d oCYP 1A2/2C19/ 3A4 ciZb


a e fluvoxaZb

a provocaraZb\bento da atividade

18
inibitória d aPDE4 total de 25% ,47% e59%, respetivaZb
. A dose testada de fluvoxaZb



50 Zb A coZb"

  rofluZb
e coZ– estas substâncias ativas pode conduzir a uZb\bento d a
exposição e intolerabilidade persistente. Neste caso, o trataZb
\b rofluZb
e deve ser reavaliado
(ver secção 4.4).
A adZb


 



\bático do citocroZb$)*
\bpicina provocou a redução da
ativid ade inibitória d aPD E4 total eZb 2*= Desta forZba , a utilização de indutores
enziZb
 potentes do citocroZb$)*8'\bplo ,fenobarbital, carbaZb

#

A
: 
reduzir a eficácia terapêutica d orofluZb
. AssiZb#\bento coZb rofluZb
e não é
recoZb
 \b doentes tratados coZ– indutores enziZb

 
\bo P450.
Os e studos clínicos de interação coZb


"
d oCYP3A4 eritroZb



 deZb
\b
auZb
 /=


 


"
7
d aPD E4 total . A adZb


 concoZb

 de teofilina
provocou uZ– auZb
 %=


 


"
7
d aPDE4 total (ver secção 4.4). NuZb  
interação coZb\b contracetivo oral contendo gestodeno e etinilestradiol, a atividade inibitória d a
PDE4 total auZb
t ou 17%. Não é necessário ajust eda dose eZb 
 tratados coZb estas substâncias
ativas.
Não foraZb" 

!\b salbutaZb#\boterol ebudesonida inalados , beZb\bo coZ–
Zb
#
'

#

#
 

\bidazolaZ– orais .
A adZb


 concoZb

e coZ– uZ– antiácido (coZb"

 -
7'
 \bínio e hidróxido
de Zba gnésio) não alterou a absorção ou farZb

,
d orofluZb
 \betabolito
N-óxido.
4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento
Mulher es coZbn cial para engravidar
Mulheres eZ– idade fértil deveZb
- 

\bétodos contracetivos eficazes durante o
trataZb
 O r ofluZb
e não é recoZb
 \b Zb-\b potencial para engravidar que não
utilizeZb\bétodos contracetivos.
Gravidez
Os dados sobre a utilização de rofluZb
\b Zb-

\bitados.
Os estudos eZb

\bais deZb
\b toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). O r ofluZb
e não é
recoZb
 o durante a gravidez .
Foi deZb
  e orofluZb
 atravessa a placenta de ratos fêZb
.
AZba Zb
o
Os dados disponíveis de farZb

,
\b aniZb
 \bonstraraZb' \bilaste ou dos
seus Zb"


B 'A  orisco para o lactente aZ–aZ– entado . O r ofluZb
e
não deve ser toZb  
\baZb
.
Fertilidade
NuZ– estudo de esperZb,
-\bana, rofluZb
 500 Zb
\bas não teve qualquer efeito nos
parâZbd oséZb
 nas horZb
 
 
A  \bento de 3 Zbs es e nos
3Zbses seguintes à interrupção do trataZb
.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos de Daxas sobre a capacidade de conduzir e utilizar Zb 


s ou desprezáveis .

19
4.8 Efeitos indesejáveis
ResuZb  perfil de segurança
As reações adversas Zb
 frequenteZb



  são diarreia (5,9%), redução de peso (3,4%),
náusea s(2,9%), dor abdoZb

83#/=:
83#0=:! e raZb
principalZb


\beiras seZb
 \bent o e foraZb resolvidas na generalidade coZb
trataZb



 .
Lista tabelada de reações adversas
Na tabela seguinte, as reações adversas são apresentadas de acordo coZb



 
frequência MedDRA:
Muito frequente ( ?1/10); frequente (?1/100 a <1/10); pouco frequente (?1/1 .000 a <1/100); raro
(?1/10 .000 a <1/1 .000); Zb
8L3K30 .000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos
dados disponíveis).
EZ– cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordeZb decrescente de
gravidade.
Tabela 1. Reações adversas com roflum\b  estudos clín\b
 em doentes com DPOC e na
exper\b%
\ba pós -comerc\b\bzação.
Frequência
Classe de
sistemas de órgãos
Frequente Pouco frequente Raro
Doenças do sistema
imunitário
Hipersensibilidade AngioedeZba
Doenças endócrinas GinecoZb
a
Doenças do metabolismo e
da nutrição
Perda de peso
Perda de apetite
Perturbações do foro
psiquiátrico
Insónia Ansiedade Ideação e
coZb\bento suicida
Depr essão
NervosisZbo
Ataque de pânico
Doenças do sistema
nervoso
Cefaleia TreZbs
Vertigens
Tonturas
Disgeusia
Cardiopatias Palpitações
Doenças respiratórias,
torácicas e do m ediastino
Infeções do trato
respiratório (excluindo
pneuZb

)
Doenças gastrointestinais Diarreia
Náuseas
Dor abdoZb

l
Gastrite
VóZb
s
Doença de refluxo
gastroesofágico
Dispepsia
HeZb u ézia
Obstipação
Afeções hepatobiliares Au Zb
d agaZba -GT
Au Zb
d aaspartato
aZb


8>QH)
Afeções dos tecidos
cutâneos e subcutâneos
Erupção cutânea Urticária

20
Afeções
musculosqueléticas e dos
tecidos conjuntivos
EspasZb\busculares e
fraqueza
Mialgia
LoZb"a lgia
AuZb
d acreatina
fosfocinase (CPK)
sanguínea
Perturbações gerais e
alterações no local de
administração
Mal -estar geral
Astenia
Fadiga
Descrição das reações adversas selecionadas
Nos estudos clínicos e na experiência pós -coZb

#\b notificados casos raros de ideação e
coZb\bento suicida, incluindo suicídio. Os doentes e prestadores de cuidados deveZb

A 
a infor Zbar o Zb,
"  


8\bbéZbo 4.4).
Outras populações especiais
Idosos
No Estudo RO -2455 -404 -RD foi obser vada uZb


?

\bais elevada de perturbações do sono
(principalZb


7

a ) eZb doentes coZb idade ?75 anos que foraZb \b rofluZb
 

coZbd acoZb os doentes tratados coZb"8D#/= versus 2,3%). A incidência observada foi
taZ–béZ– superior eZb 
\b idade inferior a 75 anos tratados coZb\bilaste quando
coZbd acoZb os doentes trata dos coZb"8D#3= versus 2,0%).
Peso corporal <60 kg
No Estudo RO -2455 -404 -RD foi obser vada uZb


?

\bais elevada de perturbações do sono
(principalZb


7

:\b doentes coZb basal <60 kg que foraZb \b
rofluZb
 quando coZbd acoZb 
 \b placebo (6,0% versus 1,7%). A
incidência foi de 2,5% versus 2,2% eZb doentes co Zb peso corporal basal ?60 kg tratados coZb
rofluZb
 
\bparad acoZb 
 \b placebo.
TrataZb

\bitante coZ– antagonistas ZbA

  longa duração de ação (LAMA)
Durante o Estudo RO -2455 -404 -RD foi obs ervada uZb


?

 Zba is elevada de diZb


 
peso, diZb


 
# cefaleia e depres são eZb 
 tratados concoZb

\bente coZ–
rofluZbi last ee antagonistas ZbA

  longa duração de ação (LAMA) eZb associação coZ–
corticosteroides inalados (ICS ) e agonistas ?2de longa duração de ação ( LABA ),eZ– coZb\b
os doentes tratados concoZb

\bente apenas coZb\bilaste, ICS e LABA .A difer ença de
incidência entre rofluZb
"
 


\bente superior quando adZb


 
concoZb

\bente coZ– LAMA na diZb


d opeso (7,2% versus 4,2%), diZb


 

(3,7% versus 2,0%), cefaleia (2,4% versus 1,1%) e depress ão (1,4% versus -0,3%).
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do Zb
\bento é iZb
#\ba
vez que perZb
\ba Zb



A
 "
A
o -risco do Zb
\bento. Pede -se aos
profissionais de saúde que notifiqueZb 
 
 ! , do sisteZb

nacional de notificação Zb


 
o Ap êndice V .

21
4.9 Sobredosagem
SintoZbs
Nos estudos de Fase I, os seguintes sintoZb\b observados eZb'\bentada após adZb



de doses únicas orais de 2.500 Zb
\bas e após dose única oral de 5.000 Zb
\bas (dez vezes
superior à dose r ecoZb
 :.
#
"





#
#
!#
atordoaZb
o , sudação e hipotensão arterial.
TrataZb
o
EZ– caso de sobredosageZb#\benda -se que seja fornecido o trataZb
\bédico de suporte
adequado . CoZb\bilaste se liga extensaZb
 às proteínas plasZb
s , a heZb



parece ser uZb\bétodo eficiente para a sua eliZb

 Não é conhecido se roflu Zb
,


diálise peritoneal.
5. PR?b


\bLÓGICAS
5.1 Propried ades farmacodinâmicas
Grupo farZb?
.E
\bentos para doenças obstrutivas das vias respiratórias , o utros
Zb
\bentos sistéZb
 
"
s das vias respiratórias . Código ATC: R03DX07
Meca nisZb o
O r ofluZb
,\b inibi dor da PDE4, uZ– asubstância ativa anti -inflaZb7i anão -esteroide concebid a
para coZb"

\bação sistéZb
\bonar associada àDPOC. O Zb

\bo de ação consiste
na inibição d aPDE4, uZb

\ba Zb"
  iZbportante daadenosina Zb
A

(cAMP) localizada eZb,


\batórias iZb
,
d aDPOC. O
rofluZb
 inibe as variantes de spl\b
\bng PDE4A, 4B e 4D coZb?


\bilar no intervalo
nanoZb>


 v ariantes de spl\b
\bng PDE4C é 5 a 10 vezes inferior. Este Zb

\bo
de ação e a seletividade taZb",\b se aplicaZba oN-óxido rofluZb
#


\betabolito ativo de
rofluZb
.
Efeitos farZb

4\bicos
EZ– Z–odelos experiZb

#a inibição d aPDE4 con duz a níveis intracelulares elevados de AMPc e
atenua as disfunções associadas à DPOC de leucócitos, células Zb
d as vias
aéreas e pulZb
#, endoteliais e epiteliais das vias aéreas e fibroblastos. Na estiZb \b
v\bo de neutrófilos, Zb
7
#\bacrófagos ou linfócitos huZb
# o rofluZb
e oN-óxido
rofluZb

\beZb
" \bediadores inflaZb7
#\bo por exeZb#

o B4,
espécies reativas de oxigénio, fator de necrose tuZ– oral ?, interfer ão ? e granziZba B.
EZ– doentes coZb&9+# o rofluZb
 

7
 '>,\b disso, o
rofluZb



' 
7


7
 para as vias aéreas contaZb

 \b
endotoxinas eZb

 
.
Eficácia e seg urança clínicas
EZ– dois estudos replicados e confirZb7
\b a duração de uZb
8E2 -124 e M2 -125) e dois
estudos supleZb
\b a duração de seis Zb8E2 -127 e M2 -128), uZb
\bero total de
4.768 doentes fo ialeatorizado e tratado , dos quais 2.374 doentes foraZb \b rofluZb
e . O
desenho dos estudos foi o seguinte: grupos paralelos, dupla ocultação e controlados por placebo.
Os estudos coZb  \b ano incluíraZb 
\b história de DPOC grave a Zb

[FEV 1(voluZb'
a tório Zbá xiZb

\beiro segundo) ?50% do valor previsto] associad aa

22
bronquite crónica, coZb\benos uZb'" \bentada no ano anterior e coZb

\bas
basais avaliados através da tosse e expetoração. Os agonistas beta de longa duração de ação (LABAs)
foraZb\bitidos nos estudos e foraZb utilizados por aproxiZb \bente 50% da população eZb 
Os anticolinérgicos de curta duração de ação (SAMAs ) foraZb\bitidos aos doentes que não
toZba vaZb LABAs . Foi perZb

?
 \bergência (salbuta Zb ou albuterol) conforZb
necessidade. O uso de corticosteroides inalados e teofilina foi proibido durante os estudos. ForaZb
excluídos doentes seZb história de exacerbações.
Na análise agrupada dos estudos coZb  \b ano M2 -124 e M2 -125, a adZb


 
rofluZb
e 500 Zb
\bas , uZ– a vez por dia, Zb-




\bente a função pulZb

coZb
\bente ao placebo, eZb Zb,
 48 Zb( FEV 1pré -broncodilatador, objetivo priZ– ário,
p<0,0001), e 55 Zb( FEV 1pós -broncodilatador, p<0 ,0001). A Zb-
 
\bonar foi
aparente na priZb


74 seZba nas e Zb
e -se até uZb
8
\b do período de trataZb
:>
taxa (por doente e por ano) de exacerbações Zb  8\b necessidade de intervenção coZ–
glucocorticoster oides s istéZb
:'"!8
\b hospitalização e/ou
conduzindo à Zb:7\b ano foi 1 ,142 coZb\bilaste e 1 ,374 coZb"o ,correspondendo a
uZ–a re dução do risco relativo de 16,9% (IC 95% : 8,2% a 24,8%) ( objetivo priZ– ário; p=0,0003). Os
efeitos foraZb
\bilares, independenteZb
 \bento prévio coZb



 
trataZb
"
\b LABA s. No subgrupo de doentes coZb história de exacerbações frequentes
(pelo Zb
2 exacerbações durante o últiZb
:# a taxa de exacerbações foi 1 ,526 coZb\bilaste
e 1 ,941 coZb"o ,correspondendo a uZb  do risco relativo de 21,3% (IC 95% : 7,5% a
33,1%). O rofluZb

 

g nifica tiva Zb
' '"!\bparada coZb"
no subgrupo de doentes coZb&9+\boderada.
A redução de exacerbações Zb  \b rofluZb
e e LA BA coZ– parativaZb

placebo e LABA foi eZb\bédia 21% ( p=0,0011). A respetiva redução de exacerbações verificada nos
doentes seZb\bento concoZb

\b LAB A foi eZb\bédia 15% ( p=0,0387). O núZb 
doentes que Zb\b devido a qualquer razão foi igual para o s doentes tratados coZb"
rofluZb
8$2 Zb\b cada grupo; 2,7% eZb I

 agrupada ).
UZb (2/0 doentes fo iincluído e aleatorizado eZb dois estudos de suporte coZb  
1ano (M2 -111 e M2 -112). EZb
\b os dois estudos confirZb7
#

necessária
história de bronquite crónica e de exacerbações d aDPOC , para a inclusão dos doentes . ForaZ–
utilizados corticosteroides inalados eZb%*/ 
 \b rofluZb
e (61%) , Z–as foi proibid a
autilização de LABAs e teofilina. O r ofluZb
e 500 Zb
\bas uZb
\belhorou
significativaZb

\bonar coZb
\bente ao placebo, eZb Zb,
a ,51 Zb8;V 1
pré -broncodilatador ,p<0.0001) e 53 Zb8;V 1 pós -broncodilatador, p<0,0001). A taxa de
exacerbações (conforZb 



:






\bente reduzida pelo rofluZb

eZb estudos individuais (redução do risco rel ativo : 13,5% no Estudo M2 -111 e 6,6% no Estudo
M2 -112; p=não significativo). A taxa dos aconteciZb
 




 \bento
concoZb

\b corticosteroides inalados.
Os dois estudos de suporte coZb  
s Zb8E2 -127 e M2 -128) incluíraZb 
\b
história de DPOC desde há, pelo Zb
#32 Zbses antes do início do estudo . AZb" 
incluíraZb 
\b obstrução não reversível das vias aéreas Zb  \b FEV 1 de 40%
a 70% do valor previsto. O trataZb
c oZb\bilaste ou placebo foi adicionado ao trataZb

contínuo coZb\b broncodilatador de longa duração de ação, eZb
 ao salZb
 Estudo
M2 -127 ou ao tiotrópio no Estudo M2 -128. Nos dois estudos coZb  
s Zbs es, o FEV 1
pré -bronco dilatador Zb- significativaZb
\b 49 Zb( objetivo priZ– ári o, p<0,0001), aléZb 
efeito broncodilatador do trataZb

\bitante coZb\beterol no estudo M2 -127 ,e Zb- eZb
80 Zb( objetivo priZ–ário, p<0,0001) no trataZb

\bitante coZb tiotrópio no estudo M2 -128.
O estudo RO -2455 -404 -RD foi uZb  \b ano eZb 
\b DPOC coZb FEV 1 basal (pré -
broncodilatador) <50% do valor norZb
o e hist órico de exacerbações frequentes. O estudo
avaliou o efeito de rofluZb

' e exacerbação d aDPOC eZb 
 \b
coZb"

!
'  LABA e corticosteroides inalados eZb\bparação coZb" UZ– total
1935 doentes foialeatorizado para Zb
\b dupla ocultação e aproxiZb \bente 70% est ava
taZ– béZ– a utilizar uZb antagonista ZbA

  longa duração de ação (LAMA) ao longo do ensaio.

23
O objetivo priZ–ário foi a redução na taxa de exacerbaç ões d aDPOC Zb  s ,por doente
por ano. A taxa de exacerbações graves daDPOC e as alterações n oFEV 1foraZ– avali adas coZb
objetivos principais secundários.
Tabela 2. Resumo d os objet\b  de exacerbação d aDPOC no Estudo RO -2455 -404 -RD
Categoria da
exacerbação
Modelo
de
análise
Roflumilast e
(N=969)
Taxa (n)
Placebo
(N=966)
Taxa (n)
Relação Roflumilaste/Placebo
Valor -p
bilateral
Risco
relativo
Alteração
(% ) IC 95%
Modera da ou
grave
Regressão
de
Poisson
0,805
(380)
0,927
(432) 0,868 -13, 2 0,753,
1,002 0,0529
Moderada Regressão
de
Poisson
0,574
(287)
0,627
(333) 0,914 -8,6 0,775,
1,078 0,2875
Grave Regressão
binoZb

negativa
0,239
(151)
0,315
(192) 0,757 -24, 3 0,601,
0,952 0,0175
Houve uZb
?

\ba redução nas exacerbações Zb   nos indivíduos
tratados coZb\bilaste eZb\bparação coZb"
 )2 seZba nas, que não alca nçou
signific ado estatístic o(Tabela 2). UZb

 

"

 é -especificada usando o trataZb

do Zb  s ão binoZb


\ba diferença estatisticaZb





  -
14,2% (razão de taxa : 0,86; IC 95%: 0,74 a 0,99).
A análise per protocol através da regressão de Poisson e a sensibilidade não -significante do drop -out
na análise da população coZb


r , através da regressão de Poisson, indicaraZb\b risco
relativo de 0 ,81 ( IC 95%: 0 ,69 a 0 ,94) e 0 ,89 ( IC 95%: 0 ,77 a 1 ,02), respetivaZb
.
As reduções foraZb
 
"  

\bitanteZb
t ados coZb LA MA
(razão de taxa : 0,88; IC 95%: 0,75 a 1,04) e no subgrupo n ão tratado coZb LA MA (razão de taxa : 0,83;
IC 95%: 0,62 a 1,12).
EZ– geral, a taxa de exacerbações graves foi reduzida no grupo de doentes ( razão de taxa : 0,76;
IC 95%: 0,60 a 0,95) co Z– uZ–a taxa de 0,24 por doente/ano coZb \b uZb' *#D(
doente/ano eZb 
 \b placebo. UZba redução seZb-
 foi alcançada no subgrupo de
doentes concoZbi tanteZb
 \b LA MA (risco relativo : 0,77; IC 95%: 0,60 a 0,99) e no
subgrupo não tratado coZb LAMA (razão de taxa : 0,71; IC 95%: 0,42 a 1,20).
O rofluZb
\belhorou a função pulZb
74 seZb
( sustentada ao longo de 52 seZba nas). O
FEV 1pós -broncodilatado r auZb
 \bilaste eZb)2 Zb8C 95%: 40 a65 Zb: e
diZb


 a cebo eZb4 Zb8C 95%: -16 a 9Zb: O FEV 1pós -broncodilatador revelou
uZ–a Zb-
 clinicaZb
 significativa para o rofluZb
 de 56 Zb"r e o placebo (IC 95%: 38 a
73 Zb:.
Dezassete doentes (1,8%) no grupo de rofluZb
3% 
 (1,9%) no grupo de placebo
faleceraZb 
r íodo de trataZb
\b dupla ocultação devido a q ualquer causa e 7 do entes
(0,7%) eZb  
a exacerbação da DPOC. A proporção de doentes que teve pelo Zb

uZ– aconteciZb
 advers odurante o perí odo de trataZb
\b dupla ocul tação foi de 648 doentes
(66,9%) e 572 doentes (59,2%) nos grupos de rofluZb
"#
\bente. As reações
adversas observadas para o rofluZb

 @O -2455 -404 -RD estiveraZb\b linha coZb
inclu ídas na secção 4.8.
Mais doentes no grupo de rofluZb
8(0#2=: do que no de placebo (19,8%) in terroZ– pe raZ– a
Zb
   
   causa (razão de taxa : 1,40%; IC 95%: 1,19 a 1,65). Os
principais Zb





r aZ– a retirada de consentiZb
 aconteciZb
s
advers osnotificad os.

24
Ensaio de titulação da dose inicial
A tolerabilidade do rofluZb
t efoi avaliada nuZ– ensaio aleatorizado, de grupo paralelo , eZb dupla
ocultação , coZb  32 seZb
8@O -2455 -302 -RD), eZb doentes coZ– DPOC grave associada a
bronquite cró nica. Na triageZb# doentes tinhaZb  ter tido pel o Zb
\ba exacerbação no ano
anterior e tinhaZb \b trataZb
 \banutenção d aDPOC de acor do coZb a prática clínica
durante pelo Zb
32 seZbanas. UZb 3D(3 doentes foi aleatorizado para toZbr rofluZb
t e
500 Zb
\bas uZb
 durante 12 seZb
8
Z$$D:#\bilast e500 Zb
\bas eZb dias
alternados durante 4 seZbanas seguido de rofluZb
t e500 Zb
\bas uZb
 

8seZb
8
Z$D/:#\bilast e250 Zb
\bas uZb
 
4 seZbanas seguido de
rofluZb
t e500 Zb
\bas uZb
 
8 seZb
8
Z$$3:.
Durante todo o período de estudo de 12 seZbanas, a percentageZb  doentes que descontinu ou o
trataZb
  \botivo foi estatística e significativaZb
e Zb
r nos doentes trata dos
inicialZb
 coZ– rofluZb
t e250 Zb
\bas uZb
 
4 seZb
#
 
rofluZb
)*0 Zb
\bas uZb
 
8 seZb
83%#$=) ,eZb\bparação coZb os
doentes tratados coZ– rofluZb
)*0 Zb
\bas uZb
 durante 12 seZba nas (24,6%;
razão de probabilidades 0,66 ;IC 95% [0,47 ;0,93] ;p=0,017). A difer ença na taxa de descontinuação
para os doentes tratados coZ– 500 Zb
\bas a cada dois dias durante 4 seZba nas, seguido de
500 Zb
\bas uZb por dia durante 8 seZbanas não foi estatisticaZb
 significativ a eZb
aos doentes tratados coZb 500 Zb
\bas uZb
 
32 seZb
>
\b de
doentes que tiveraZ– uZ– AconteciZb
o Adverso de T rataZb
 EZbr gente (EATE) de interesse ,
definido coZb

#
# cefaleia , diZb


 
#

s ónia e dor abdoZb

( objetivo
secundário), foi noZb

\bente inferior e estatisticaZb
e significativ o nos doentes tratados
inicialZb
\b rofluZb
 250 Zb
\bas uZb por dia durante 4seZb

 
rofluZb
)*0 Zb
\bas uZb
 
8 seZb
8$)#$=) ,eZb\bparação coZb os
doentes tratados coZb rofluZb
)*0 Zb
\bas uZb
 
32 seZba nas (54,2%;
razão de probabilidades 0,63 ;IC 95% [0,4 7;0,83] ;p=0,001). A difer ença na taxa de ocorrência de uZ–
EATE de interesse para os doentes tratados coZ– 500 Zb
\bas a cada 2 dias durante 4 seZba nas,
seguido de 500 Zb
\bas uZb
 
8 seZbanas, não foi estatisticaZb






eZbrelação aos doentes tratados coZ– 500 Zb
\bas uZb
 
32 seZba nas.
Os doentes tratados coZb  )*0 Zb
\bas uZb


-\b uZb Zb

 
atividade inibitória da PDE4 de 1,2 (0,35; 2,03) , e os doentes tratados coZb  ()0 Zb
\bas
uZ–a vez por dia tinhaZb\ba Zb

 a atividade inibitória da PDE4 de 0,6 (0,20; 1,24). A
adZb



 da dos e de 250 Zb
\bas pode nã o induzir inibição suficiente da
PDE4 para exercer eficácia clínica. A dose de 250 Zb
\bas uZb
,\ba dose
subterapêutica , e deve apenas ser utilizad acoZb dose inicial para os priZb
(8 dias (ver secções 4.2
e 5.2).
População Pediátrica
A Agência Europeia de MedicaZb


b rigação de subZbr os resultados dos estudos
coZb rofluZb
e eZb o s os subgrupos da população pediátrica, na doença pulZb
"

crónica (ver secção 4.2 para inforZb"



:
5.2 Propriedades farmacocinéticas
O r ofluZb
,'
\bente Zb"
 \b seres huZb
#\b a forZb 



Zb"
\bacodinaZb
\bente ativo, o N-óxido rofluZb
+\bo o rofluZb
N -óxido
rofluZb


"\b para a atividade inibitória \b  \bvo daPDE4, as con siderações farZb

,

são baseadas na atividade inibitória d aPDE4 total (i.e. exposição total a orofluZb
N -óxido
rofluZb
:.
Absorção

2\b
A biodisponibilidade absoluta d orofluZb
7  )*0 Zb
\bas é
aproxiZb \bente 80% . As concentrações plasZb
\báxiZb8C Zbx ) de rofluZb
\b , eZ–
geral , aproxiZb \bente uZ–a hora após a adZb


8

 *#)2 horas) eZb\b. As
concentrações plasZb
\báxiZb \betabolito N -óxido são atingidas após cerca de oito horas
(variando de 4 a 13 horas). A ingestão de aliZb



 


"
7
d aPDE4 total, Zb
prolonga eZb\ba hora o teZb




\bática Zb'
\ba (t Zbx ) de rofluZb
e ,e
reduz a CZbx eZb'
\badaZb
$*=B

# a CZbx e t Zbx doN-óxido rofluZb


afetados.
Distribuição
A ligação às proteínas plasZb
d orofluZb
 \betabolito N -óxido é aproxiZb \bente
99% e 97%, respetivaZb
9\be de distribuição de uZb 

 \bilaste
500 Zb
\bas é cerca de 2,9 l/Kg. Devido às suas propriedades físico -quíZb
# o rofluZb
,
rapidaZb


"A 7






 

-#-\bster e rato. A
fase inicial de di stribuição coZb
\barcada nos tecidos é seguida por uZb 
\binação
Zbarcada para fora do tecido adiposo ,Zbu ito provavelZb
 
F \bposição pronunciada do
coZb


N -óxido rofluZb
 \b ratos coZb\bilas te Zba rcado
radioativaZb



\b taZb",\b fraca penetração através da barreira heZb

B-
evidência de acuZb
A
d orofluZ– ilaste ou dos seus Zb"
\b órgãos ou
no tecido adiposo.
BiotransforZbo
O r ofluZb
s teé extensaZb
\betabolizado através de reações de Fase I (citocroZb$)*:;e II
(conjugação). O Zb"
N -óxido é o principal Zb"
" 
\ba huZb
>>N+
plasZb
 \betabolito N -óxido é , eZb\bédia, cerca de 10 vezes superior à AUC plasZb
d o
rofluZb
>
\b, o Zb"
N -óxido é considerado coZb




"


atividade inibitória \b  \bvo daPDE4 total.
Estudos \b  \btro e estudos de interações clínicas sugereZb \betabolização de rofluZb

u
Zb"
N -óxido é Zb
d apelo CYP1A2 e 3A4. CoZb"n outros resultados \b  \btro de
Zb
\bas hepáticos huZb
#

!\báticas terapêuticas de rofluZb
N -óxido
rofluZb




"\b os CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E 1, 3A4/5 ou 4A9/11. AssiZb#
a probabilidade de interações relevantes coZb"4

\betabolizadas por estas enziZb do
citocroZb P450 é baixa . AdicionalZb
#  \b  \btro não deZb
\b a indução d osCYP1A2,
2A6, 2C9, 2C19 ou 3A4/5 e deZb
\b ap enas uZb

d oCYP2B6 pelo rofluZb

EliZb

o
A depuração plasZb
7


   \bilaste é cerca de
9,6 l/h. Após a dose oral, a Zb

d o teZb \bivida plasZb

d orofluZb
 
Zb"
N -óxido é ,aproxiZb \bente ,17 e 30 horas, respetivaZb
>

!\báticas
dorofluZb
 \betabolito N -óxido, no estado estacionário, são atingidas após
aproxiZba da Zb
e 4dias para rofluZb
6 dias para N -óxido rofluZb
7 \binistração de
uZ– a dose diária. Após adZb





 ou oral de rofluZb
\barcado radioactivaZb
#
cerca de 20% da radioatividade foi recuperada nas fezes e 70% na urina coZb\betabolitos inativos.
Lineari dade/ não -linearidade
A farZb

,
 \bilaste e do seu Zb"
N -óxido é proporcional à dose no intervalo de
doses entre 250 Zb
\bas a1.000 Zb
\bas.

26
Populações especiais
Nos idosos, no sexo feZb



\b indivíduos não -caucasianos, a atividade inibitória d aPDE4 total
estava auZb
 >

 


"
7
d aPDE4 total estava ligeiraZb
 
\b fuZb 
NenhuZb !


 \bo sendo clinicaZb





B,
recoZb
     s e nestes doentes. A coZb"

 #
\bo raça negra e
não fuZb  '\binino pode conduzir a uZb\bento d aexposição e intolerabilidade
persistente. Neste caso, o trataZb
\b rofluZb
e deve ser reavaliado (ver secção 4.4).
No Estudo RO -2455 -404 -DR ,quando coZb \b a população geral, a atividade inibitória d a
PDE4 total deterZb

 !

  ex v\b o revelou ser 15% Zb
\b doentes coZb
?75 anos de idade e 11% Zb
\b doentes coZb basal <60 kg ( ver secção 4.4).
Comprom\b renal
A atividade inibitória d aPDE4 total diZb


\b 9% nos doentes coZb coZb\bisso renal grave
(depuração dacreatinina 10 -30 ZbK\bin). Não é necessário qualquer ajuste de dose.
Comprom\b hepát\bc o
A farZb

,
 \ba dose diária de rofluZb
 250 Zb
\bas foi avaliada eZb 16 doentes
coZb coZ– proZb
 hepátic oligeir oa Zb d oclassificad ocoZb+-
d -Pugh A e B . Nestes doentes, a
atividade inibitória d aPDE4 total auZb
t ou eZb (*=\b doentes coZb+-
d -Pugh A e cerca
de 90% eZb 
\b Child -Pugh B. As siZb!\b proporcionalidade de dose entre
rofluZb
e 250 e 500 Zb
\bas eZb 
\b coZ– proZb
 hepátic oligeir oe Zb d o. É
necessária precaução eZb 
 coZ– Child -Pugh A (ver secção 4.2). Doentes coZb coZb\bisso
hepátic oZb d oou grave classificad ocoZb +-
d -Pugh B ou C não deveZb\bar rofluZb
e
(ver secção 4.3).
5.3 Dados de segurança pré -clínica
Não há evidência de potencial iZb
7'
# sensibilizante da pele ou fototóxico.
Foi verificada uZb

  

  \bachos conjuntaZb
\b toxicidade
epididiZb\b ratos. A toxicidade epididiZb!
4\betros do séZb

\b
presentes eZb 
 s pécies de roedores e não roedores, incluindo Zb 
exposições Zb
 .
NuZ– de dois estudos de desenvolviZb
\bbriofetal eZb#
" \ba Zb



?

 
ossificação incoZb 4


\ba dose suscetível de provocar t oxicida de Zbaterna. NuZ– de três
estudos de fertilidade e desenvolviZb
\bbriofetal eZbs , foraZb"  7s -
iZb
> 7s -iZb

\b observadas eZb-;


 
prolongaZb
 


-.
É descon hecida a relevância destes resultados no ser huZb
.
Os resultados Zb


  
\bacológica e de toxicologia ocorreraZb\b
doses e exposições superiores coZb
\bente ao pretendido para uso clínico. Estes resultados
consist iraZ– principalZb
\b resultados gastrointestinais (i.e. vóZb
#\bento da secreção gástrica,
er osão gástrica, inflaZb 



:  A8
#-\borragias focais, depósito de
heZbo ssiderina e infiltração de células linfo -histiocíti cas no átrio direito e Z– cães, e redução da tensã o
arterial e auZb
  ?

 A\b ratos, cobai as e cães.
Toxicidade específica de roedores na Zb

" \b estudos de toxicidade de dose -
repe tida e estudos de carcinogenicidade. Este efeito parece ser devido a uZb

\bediário N -óxido
ADCP (4-AZb

o -3,5 -dicloro -piridine) especificaZb
\bado na Zb
  #\b
especial afinidade de ligação nestas espécies (i.e. rato, ratinho e haZb:.

27
6. INF?b

 FARMACÊUTICAS
6.1. Lista dos excipientes
Núcleo
Lactose Zb
o -hidratada
AZb
 \bilho
Povidona
Estearato de Zb
,
o
RevestiZb
o
HiproZbe
Macrogol (4000 )
Dióxido de titânio (E171)
Óxido de ferro aZb830()
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3 Prazo de validade
3anos
6.4 Precauções especiais de conservação
Este Zb
aZb



  
 !

 
.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Blister de aluZbA

<+K<&+\b eZb"
 3*#3$#(%#D0 , 84, 90 ou 98 coZb
\bidos
revestidos por película.
É possível que não sejaZb\bercializadas todas as apresentações.
6.6 Precauções especiais de eliminação
Não existeZb 



.
7. TITULAR DA AUT?b
O\b DE INTR?b\b N?b

\b
AstraZeneca AB
SE -151 85 Södertälje
Suécia
8. NÚMER?bGI\bRIZAÇÃ?b 
\bDUÇÃ?b\b MERCAD??
EU/1/10/636/001 10 coZb
\bidos revestidos por película
EU/1/10/636/00 2 30 coZb
\bidos revestidos por película
EU/1/10/636/00 3 90 coZb
\bidos revestidos por película
EU/1/10/636/00 4 14 coZb
\bidos revestidos por película
EU/1/10/636/00 5 28 coZb
\bidos revestidos por película
EU/1/10/636/00 6 84 coZb
\bidos revestidos por película
EU/1/10/636/00 7 98 coZb
\bidos revestidos por película

28
9. DATA DA PRIMEI RA AUT?b
O\b/REN?b\b DA AUT?b
O\b DE
INTR?b\b N?b

\b
Data da priZb

. 05 de julho de 2010
Data da últiZb
. 20de Zbaio de 20 20
10. DATA DA REVISÃ?b\b TEXT??
Está disponível i nforZb\benorizada sobre este Zb
\bento no sítio d a Internet da Agência
Europeia de MedicaZb
s
: http://www.eZbu

29
ANEX?b I
A. FABRICANTE RESP?bS R
\b D?b\bTE
B. C?b \bU RESTRIÇÕES RELATIVAS A?b\bRNECIMENT?b
UTILIZAÇÃ?b
C. ?b
\bNDIÇÕES E REQUISIT?b\bRIZAÇÃ?b
INTR?b\b N?b

\b
D. C?b \bU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃ?bE

E EFICAZ D?b
 
\b

30
A. FABRICANTE RESP?bS R
à ?b\b L?bE
NoZb e ender eço do sfabricante sresponsáve is pe la libertação do lote
Takeda GZb"H
Production site Oranienburg
Lehnitzstrasse 70 -98
D-16515 Oranienburg
AleZba nha
Corden PharZbO\bbH
Otto -Hahn -Str.
68723 Plankstadt
AleZbanha
O folheto inforZb
 que acoZb
-\bedicaZb
\b de Zb



\be e endereço do
fabricante responsável pela libertação do lote eZb.
B. C?b \bU RESTRIÇÕES RELATIVAS A?b\bRNECIMENT?b  O\b
MedicaZb


\bédica.
C. ?b
\bNDIÇÕES E REQUISIT?b\bRIZAÇÃ?b 
\bDUÇÃ?b\b
MERCAD?b
? Relatórios periódicos de segurança (RPS)
O Titular da Autorização de Introdução no Mercado deverá apresentar RPS para este Zb
\bento de
acordo coZb 

"



   ?

8
N@&:#\bo
previsto nos terZb 
a0 
3*0º -C da Diretiva 2001/83/CE. Esta lista encontra -se
publicada no portal europeu de Zbe dicaZb
.
D. C?b \bU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃ?? SEGURA E EFICAZ
D?b
 
\b
? Plano de gestão d orisco (PGR)
O Titular da AIM deve efetuar as atividades e as intervenções de farZb

4

 requeridas e
detalhadas no PGR apresentado n o Módulo 1.8.2 da autorização de introdução no Z–ercado ,e
quaisquer atualizações subsequen tes do PGR acordadas.
Deve ser apresentado uZbO@
 :
? A pedido da Agência Europeia de MedicaZb
s ;
? SeZbr e que o sisteZb  
\bodificado, especialZb
\bo resultado da
receção de nova inforZb !






"
A
o -risco
ou coZb  



\b objetivo iZb
8\bacovigilância ou
Zb


\bização do risco).
Se a apresentação d e uZb7

7
 
8@Q:



\b a atualização de uZb
PGR, aZb" \b ser apresentados ao Zb\bo teZb.
? ?b:*"0$%2.!'#. #*')"4$*$(m edidas de pós -autorização

31
O Titular de Autorização de Introdução no Mercado deverá coZb# dentro dos prazos indicados, as
seguintes Zb
:
Descrição Data limite
ANX 2.1 –O Titular de Autorização de Introdução no Mercado
coZb\bete -se a realizar uZb  
"


coZb

     a ra coZb
as incidências de Zb
  #




aconteciZb

#


7
 
#
hospitalização por qualquer causa, hospitalização relacionada coZb 

respiratória, suicídio ou hospitalização por t entativa de suicídio e novos
diagnósticos de depressão, tuberculose ou hepatite viral B ou C eZb
doentes coZb&9+ \b rofluZb
\b coZb\b
doentes coZb&9+
 \b rofluZb
e
Relatório final do
estudo a
31/12/2022 .

32
ANEX?b I
R?bE
\bLHET?b \bRMATIV??

33
A. R?bEM

34
INDICAÇÕES A INCLUIR N?b\bNDICI?b
\b SECUNDÁRI??
EMBALAGEM EXTERI?b

R R
1. N?b
\b MEDICAMENT??
Daxas 25 0Zb
\bas coZb
\bidos
rofluZb
e
2. DESCRIÇÃ?bGIRV GI G)
Cada coZb
\bido contéZb(5 0Zb
rograZbas de rofluZb
.
3. LISTA D?b  S
ContéZb Consultar o folheto inforZb
\bais inforZb.
4. F?b



 \bNTEÚD??
28 coZb
\bidos –eZb"\b inicial de 28 coZb
\bidos
5. M?b\b E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃ??
Consultar o folheto inforZb

 

r .
Via oral
6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE ?b
 
\b DEVE SER MANTID?b
F?b
A DA VISTA E D?b DAS CRIANÇAS
Manter fora da vista e do alcance das crianças.
7. ?b

   8S
\b
8. PRAZ?b E
EXP
9. C?b   \bNSERVAÇÃ??
10. CUIDAD?b  \b À ELIMINAÇÃ?b\b MEDICAMENT?b\b
UTILIZAD?b\bU D?b
\bS PR?b  DESSE MEDICAMENT?b8
APLICÁVEL

3\b
11. N?b

\b D?b 
\bRIZAÇÃ?b 
\bDUÇÃ?b\b
MERCAD??
AstraZeneca AB
SE -151 85 Södertälje
Suécia
12. NÚMER?bGI\bRIZAÇÃ?b 
\bDUÇÃ?b\b MERCAD??
EU/1/10/636/ 008 28 coZb
\bidos
13. NÚMER?b\b L?bE
Lot
14. CLASSIFICAÇÃ?b\b À DISPENSA A?bPR \b
15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃ??
16. INF?b

\b EM BRAILLE
daxas 25 0Z–cg
17. IDENTIFICAD?b
P \b –CÓDIG?bR

D
Código de barras 2D coZb



 



A .
18. IDENTIFICAD?b
P \b –DAD?b
 
A
PC
SN
NN

36
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” ?b 
C?b\bRAS
BLISTERS
1. N?b
\b MEDICAMENT??
Daxas 25 0Zb
\bas coZb
\bidos
rofluZb
e
2. N?b
\b TITULAR DA AUT?b
O\b DE INTR?b\b N?b

\b
AstraZeneca (AstraZeneca logo)
3. PRAZ?b E
EXP
4. NÚMER?b\b L?b
Lot
5. ?b
S

37
INDICAÇÕES A INCLUIR N?b\bNDICI?b
\b SECUNDÁRI??
EMBALAGEM EXTERI?b

R R
1. N?b
\b MEDICAMENT??
Daxas 500 Zb
\bas coZb
\bidos revestidos por película
rofluZb
e
2. DESCRIÇÃ?bGIRV GI G)
Cada coZb
\bido contéZb)*0 Zb
rograZbas de rofluZb
.
3. LISTA D?b  S
ContéZb+
 o folheto inforZb
 Zba is inforZb.
4. F?b



 \bNTEÚD??
10 coZb
\bidos revestidos por película
14 coZb
\bidos revestidos por película
28 coZb
\bidos revestidos por película
30 coZb
\bidos revestidos por película
84 coZb
\bidos revestidos por película
90 coZb
\bido s revestidos por película
98 coZb
\bidos revestidos por película
5. M?b\b E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃ??
Consultar o folheto inforZb

 

r .
Via oral .
6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE ?b
 
\b DEVE SER MANTID?b
F?b
A DA VISTA E D?bE DAS CRIANÇAS
Manter fora da vista e do alcance das crianças.
7. ?b

   8S
\b
8. PRAZ?b E
EXP
9. C?b   \bNSERVAÇÃ??

38
10. CUIDAD?b  \b À ELIMINAÇÃ?b\b MEDICAMENT?b\b
UTILIZAD?b\bU D?b
\bS PR?b 
 
\b, SE
APLICÁVEL
11. N?b

\b D?b 
\bRIZAÇÃ?b 
\bDUÇÃ?b\b
MERCAD??
AstraZeneca AB
SE -151 85 Södertälje
Suécia
12. NÚMER?bGI\bRIZAÇÃ?b 
\bDUÇÃ?b\b MERCAD??
EU/1/10/636/001 10 coZb
\bidos revestidos por película
EU/1/10/636/002 30 coZb
\bidos revestidos por película
EU/1/10/636/003 90 coZb
\bidos revestidos por película
EU/1/10/636/004 14 coZb
\bidos revestidos por película
EU/1/10/636/005 28 coZb
\bidos revestidos por película
EU/1/10/636/006 84 coZb
\bidos revestidos por película
EU/1/10/636/007 98 coZb
\bidos revestidos por película
13. NÚMER?b\b L?bE
Lot
14. CLASSIFICAÇÃ?b\b À DISPENSA A?bPR \b
15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃ??
16. INF?b

\b EM BRAILLE
daxas 500 Z–cg
17. IDENTIFICAD?b
P \b –CÓDIG?bR

D
Código de barras 2D coZb



 



A .
18. IDENTIFICAD?b
P \b –DAD?b
 
A
PC
SN
NN

39
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” ?b 
C?b\bRAS
BLISTERS
1. N?b
\b MEDICAMENT??
Daxas 500 Zb
\bas coZb
\bidos
rofluZb
e
2. N?b
\b TITULAR DA AUT?b
O\b DE INTR?b\b N?b

\b
AstraZeneca (AstraZeneca logo)
3. PRAZ?b E
EXP
4. NÚMER?b\b L?b
Lot
5. ?b
S

40
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” ?b 
C?b\bRAS
BLISTERS CALENDÁRI??
1. N?b
\b MEDICAMENT??
Daxas 500 Zb
\bas coZb
\bidos
rofluZb
e
2. N?b
\b TITULAR DA AUT?b
O\b DE INTR?b\b N?b

\b
AstraZeneca (AstraZeneca logo)
3. PRAZ?b VALIDADE
EXP
4. NÚMER?b\b L?b
Lot
5. ?b
S
Segunda Terça Quarta Quinta Sexta Sábado DoZb

o

41
B. F?bU\b INF?b

 \b

42
Folheto informativo: Informação para o doente
Daxas 25 0microgramas comprimidos
rofluZb
e
Este Zb
a Zb

\bonitorização adicional. Isto irá perZb






 
nova inforZb 
  #\bunicando quaisquer efeitos secundários que tenha.
Para saber coZb\bunicar efeitos secundários, veja o final da secção 4.
Leia com atenção todo este folheto antes de começar a tomar este medicamento, pois contém
informação importante para si.
- Conser ve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novaZb
e .
- Caso ainda tenha dúvidas, fale coZb\bédico ou farZb?
.
- Este Zb
\bento foi receitado apenas para si. Não deve dá -lo a outros. O Zb
\bento pode
ser -lhes prejudicial Zb\bo que apresenteZb\besZb


  
.
- Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários n ão indicados neste
folheto, fale coZb\bédico ou farZb?
<o 4.
?b<-'#. )B1'()'6./@').:
1. O que é Daxas e para que é utilizado
2. O que precisa de saber antes de toZb&'s
3. CoZb\bar Daxas
4. Efeitos secundários possíveis
5. CoZbo conservar Daxas
6. Conteúdo da eZb"\b e outras inforZb!s
1. ?b<-'B$F$('+$*$<-'B-)"/"4$!o
Daxas contéZb"4


\bilaste, que é uZb\bedicaZb

i -inflaZb7

-

coZb inibidor da fosfodiesterase -4. O r ofluZb
 u z a atividade da fosfodiesterase -4, uZ–a
proteína que existe naturalZb

, ca ndo a atividade desta proteína está
reduzida, há Zb


\bação nos pulZb! 
\bento das vias aéreas que
ocorre na doença pulmona r obstrutiva crónica (DP?b) . AssiZb&' alivia os probleZb
respiratórios.
Daxas é usado para o trataZb
 \banutenção da DPOC grave eZb  
\b no passado
uZ– agravaZb
 
 

\bas de DPOC (chaZb '"!: ?\b bronquite
crónica. A DPOC é uZb 
7

 \bões que resulta no estreitaZb
 
,
(obstrução) ,e inchaço e irritação das paredes das pequenas vias aéreas (inflaZb:
sintoZb\bo tosse, pieira, aperto no peito ou dificu ldade eZb
&' é para ser utilizado
conjuntaZb
\b broncodilatadores.
2. ?b<-'+*'#"($!'($:'*$ )'(!').1$*$F$s
Não tome Daxas:
- se teZb
a orofluZb
  \bponente deste Zb
\bento (indicados na
secção 6)
- se teZb"\bas no fígado Zb  .
Advertências e precauções
Fale coZb\bédico ou farZb?

 \bar Daxas.
Ataque súbito de falta de ar
Daxas não é indicado para o trataZb
 \b ataque súbito de falta de ar (broncospasZb agudos).
Para o alívio de uZb "
  ,\buito iZb
 \bédico lhe recoZb


43
outra Zb
 

A\bpre que tiver de lidar coZb
  &'

vai ajudar nesta situação.
Peso corporal
Deve verificar o seu peso corporal de forZb;\b o seu Zb,
# 
\ba deste
Zb
\bento, observar uZb  





8


 \b uZb

ou prograZb 'A
A
:.
Outras doenças
Daxas não está recoZb
a do se tiver uZb\bais das seguintes doenças:
- doenças iZb
7
s , tais coZb

 por VIH, esclerose Zb
8E:#
eriteZb81:

\bultifocal progressiva (LMP)
- doenças infeciosas agudas graves ,tais co Z–o hepatite aguda
- cancro (exceto carcinoZb ,"
#\b tipo de cancro da pele de cresciZb

)
- ou doença grave do coração
Existe uZb '
?


\b Daxas nestas condições. Deve falar coZb\bédico
se está diagnost icado coZb\ba destas doenças.
A experiência eZb 
\b diagnóstico prévio de tuberculose, hepatite viral, infeção viral por
herpes ou herpes zóster taZb",\b é liZb
 a . Fale coZb\bédico se tiver uZb  
.
SintoZb 
 e star consciente
Pode ter diarreia, náuseas, dor abdoZb

  " 

\beiras seZb
 
trataZb
\b Daxas. Fale coZb\bédico se estes efeitos secundários não foreZb


priZb
\banas de trataZb
.
Daxas não é re coZb
 \b doentes coZb-
7
  
 
\bentos ou
coZb\bento suicida. Pode taZb",\b sentir dificuldade eZb \bir, ansiedade, nervosisZb 
depr essivos. Antes de iniciar o trataZb
\b Daxas ,infor Zb o seu Zb,
  
 
destes sintoZb ê -lhe conheciZb
 \bedicaZb
 \bar pois alguns deles
podeZb\bentar a probabilidade destes efeitos secundários. TaZb",\b deve inforZb8
prestador de cuidado sde ve inforZbr ) iZb
\bente o seu Zb,
  
 !

coZb\bento ou huZb   
\bento suicida que possa ter.
Crianças e adolescentes
Não dê este Zb
\bento a crianças e adolescentes coZb\benos de 18 anos de idade.
?b-)*.(m edi camentos e Daxas
InforZb o seu Zb,
\bacêutico se estiver a toZb#
\bado recenteZb
#

toZb\bedicaZb
#\b especial os seguintes:
- uZ– Z–edicaZb





8\bedicaZb
 

7
:#u
- uZ– Z–edicaZb


 \bento de doenças iZb
7
#a is coZb\betotrexato,
azatioprina, inflixiZb"#



\bento prolongado.
- uZ– Z–edicaZb


'\bina (Zb
\bento para tratar perturbaç ões de ansiedade e
depr essão), enoxacina (Zb
\bento para tratar infeções bacterianas) ou ciZb



(Zb
\bento para tratar úlceras do estôZb
:.
O efeito de Daxas pode estar diZb

A 
\bar siZb
\bente rifaZb


8\b
antibiót ico) ou coZb
""
#"\bazepina ou fenitoína (Zb
\bentos norZb\bente receitados
para o trataZb
 

:>
-e -se coZb\bédico.
Daxas pode ser toZb \b outros Zb
\bentos utilizados no trataZb
 &9C ,tais coZb
corticoster oides ou broncodilatadores inalados ou orais. Não pare de toZb\bedicaZb

\b
reduza a sua dose a não ser quando recoZb
 \bédico.

44
Gravidez e amamentação
Se está grávida ou a aZb\bentar, se pensar estar grávida ou planeia engravidar, co nsulte o seu Zb,

ou farZb?

 \bar este Zb
\bento .
Não deve engravidar durante o trataZb
\b este Zb
\bento e deve usar uZb\bétodo de
contraceçã o eficaz durante a terapêutica porque Daxas pode ser prejudicial para o feto.
Condução de veículos e utilização de máquinas
Daxas não teZb

?



  



\báquinas.
Daxas contém lactose
Se foi inforZb \bédico que teZb

4


#
e -o antes de toZb
este Zb
\bento.
3. Como tomar Daxas
ToZb\bedicaZb
'\bente coZb


 \bédico. Fale coZb\bédico ou
farZ–acêutico se tiver dúvidas.
? Para os primeiros 28 dias -a dose inicial recoZb
 ,\b coZb
\bido de 250 Zb
\bas
uZ–a vez por dia .
- A dose inici al é uZb "
'

  -"
r -se ao
Zb
c aZbn to ante s de coZb\bar a dose coZba . CoZb esta dose baixa, não ir á ter o
efeito coZbt odo Zb
\bento, portanto, é iZb
  \bplet a
(chaZb “ dose de Zbanutenção” ) após 28 dias.
? Após 28 dias -a dose de Zb

\bendada é uZb\bpriZb
 )*0 Zb
\bas uZb
vez por dia .
Engula o coZb
\bido coZb \bar este Zb
\bento coZb\b aliZb
H\be o
coZb
\bido todos os dias à Zb\ba hora.
Pode necessitar de toZb&' 

\banas para obter o efeito desejado.
Se tomar mais Daxas do que deveria
Se tiver toZb \bais coZb
\bidos do que deveria, poderá sentir os seguintes sintoZb.   cabeça,
náuseas, diar reia, tonturas, palpitações do coração, atordoaZb
o , sudação excessiva e tensão arterial
baixa. Infor Zb iZb
\bente o seu Zb,
\bacêutico. Se possível leve consigo o Zb
\bento
e este folheto inforZb
.
Caso se tenha esqu ecido de tomar Daxas
Caso se tenha esquecido de toZb uZ– coZb
\bido à hora habitual, toZbe -o logo que se leZb"

Zb\bo dia. Caso se tenha esquecido de toZb\b coZb
\bido de Daxas nuZ– dia, toZbe o coZb
\bido
no dia seguinte coZb-"
+


\bar o seu Zb
\bento à hora habitual. Não toZb\ba
dose a dobrar para coZb
\ba dose que se esqueceu de toZb.
Se parar de tomar Daxas
É iZb



\bar Daxas durante o teZb
 \bédico, Zb\bo quando não
teZb

\bas, de Zb  a Z– anter o controlo da sua função pulZb
.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste Zb
\bento, fale coZb\bédico ou
farZ– acêutico.
4. Efeitos secundários possíveis

4\b
CoZb \bedicaZb
#\bedicaZb
 
 secundário s, eZb"

Zbanifeste Zb eZb .
Pode ter diarreia, náuseas, dor de estôZb  " 

\beiras seZb
 
trataZb
\b Daxas. Fale coZb\bédico se estes efeitos secundários não se resolvereZb

priZb
\banas de trataZb
.
Alguns efeitos secundários podeZbB A


'
?

7s -
coZbr cialização, foraZb coZ–unicados casos raros de pensaZb
\bportaZb


8




suicídio). Avise iZb
\bente o seu Zb, i co de quaisquer pensaZb


 
TaZ– béZ– pode ter insónia (frequente), ansiedade (pouco frequente), nervosisZb8:#  
pânico (raro) ou estado depressivo (raro).
EZ– casos pouco frequentes podeZb!,
>a ções alérgicas podeZb
e, eZb#

- "##"
A
#

\bente a
dificuldades eZb
K\ba queda da tensão arterial e a batiZb
 A \b
caso de uZb,g ica, pare de toZb&'
a cte iZb
\bente o seu Zb,

iZb
\bente para o serviço de urgência do hospital Zb
7'
\bo. Leve consigo todos os seus
Zb
\bentos e este folheto inforZb



\bações coZb"
Zb
\b entos atuais.
Outros efeitos secundários inclueZb:
Efeitos secundários frequentes (podeZb,3\b 10 pessoas)
- diarreia, náuseas, dor de estôZb
- perda de peso, redução do apetite
- dor de cabeça
Efeitos secundários pouco frequentes (podeZb,3\b 100 pessoas)
- treZb#
 "F 8

:#
a s
- sensação de batiZb
 A

8
!:
- gastrite, vóZb
s
- refluxo do ácido do estôZb
8

:#i ndigestão
- erupção na pele
- dor Zb# \buscular ou cãibras
- dor nas costas
- sensação de fraqueza ou fadiga; Zbl -estar geral .
Efeitos secundários raros (podeZb,3\b 1000 pessoas)
- auZb
\baZb

-\bens
- diZb


  
- infeções do trato respiratório (excluindo pneuZb

:
- fezes coZb
#
 

- auZb
 

\bas do fígado ou Zb8

 \b análises sanguíneas)
- pápulas (urticária).
Comunicação de efeitos secundári os
Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados neste

folheto, fale coZb\bédico ou farZb?
H\bbéZb \bunicar efeitos secundários
diretaZb
, do sisteZb


 


\bencio nado no Ap êndice V . Ao coZb


efeitos secundários, estará a ajudar a fornecer Zb


\bações sobre a segurança deste Zb
\bento.
5. Com o c onservar Daxas
Manter este Zb
\bento fora da vista e do alcance das crianças.

46
Não utilize este Zb
\bento após o prazo de validade iZb
\bbalageZb'

"

após EXP . O prazo de validade corresponde ao últiZb
 \bês indicado.
Este Zb
\bento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.
Não deite fora quaisquer Zb
\bentos na canalização ou no lixo doZb,


farZ–acêutic o coZb deitar fora os Zb
\bentos que já não utiliza. Estas Zb

ã o ajudar a
proteger o aZb"

.
6. Conteúdo da embalagem e outras informações
Qual a composição de Daxas
A substância ativa é o rofluZb
.
Cada coZb
\bido de Daxas 250 Zb
\bas contéZb()0 Zb
\bas de rofluZb
. Os outros
coZb

 lac tose Zb
o -hidratada (ver secção 2 “Daxas contéZb6) , aZb
 \bilho,
povidona, estearato de Zb
,
.
Qual o aspeto de Daxas e o conteúdo da embalagem
Os coZb
\bidos de Daxas 25 0Zb
\bas são brancos a esbranquiçados , coZb “D” nuZb
dos l ados e “250” no outro lado.
Cada eZb"\b contéZb(8 coZb
\bidos.
Titular da Autorização de Introdução no Mercado
AstraZeneca AB
SE -151 85 Södertälje
Suécia
Fabricante
Takeda GZb"H
Production site Oranienburg
Lehnitzstraße 70 -98,
D-16515 Oranienburg
AleZba nha
Corden PharZbO\bbH
Otto -Hahn -Str.
68723 Plankstadt
AleZbanha
Para quaisquer inforZb!"\bedicaZb
# 



 H

da Autorização de Introdução no Mercado:
België/Belgique/Belgien
jNE1U?XMXSU 0ÃjÃ-éÃqÃ
=XÇo yÓs s Ógr aç vv
Lietuva
új9 jNE1U?XMXSU mRXET3U
=XÇo yÓgr t sããrttr
????????
??????????? ???????? ????
??? .: +359 24455000
Luxembourg/Luxemburg
AstraZeneca S.A./N.V.
Tél/Tel: +32 2 370 48 11
?eská republika
AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
Tel: +420 222 807 111
Magyarország
AstraZeneca Kft.
Tel.: +36 1 883 6500
Danmark Malta

47
AstraZeneca A/S
Tlf: +45 43 66 64 62
Associated Drug Co. Ltd
Tel: +356 2277 8000
Deutschland
AstraZeneca GZb"H
Tel: +49 41 03 7080
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AstraZeneca BV
Tel: +31 79 363 2222
Eesti
jNE1U?XMXSU
=XÇo yÓgs ãtal ãrr
Norge
jNE1U?XMXSU j0
=ÇVo yag sv rr ãa rr
??????
AstraZeneca A.E.
???: +30 210 6871500
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AstraZeneca Österreich GZb"H
Tel: +43 1 711 31 0
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AstraZeneca FarZb,
Q

# S.A.
Tel: +34 91 301 91 00
Po lska
AstraZeneca PharZb
Q.
Tel.: +48 22 245 73 00
France
AstraZeneca
Tél: +33 1 41 29 40 00
Portugal
AstraZeneca Produtos FarZb?
#1 .
Tel: +351 21 434 61 00
Hrvatska
jNE1U?XMXSU IÃDÃDÃ
=XÇo yÓçt v aãsç rrr
România
jNE1U?XMXSU ÊuU1?bQ@m
=XÇo yar sv Óvg ãr av
Ireland
AstraZeneca PharZb
8
:&>C
Tel: +353 1609 7100
Slovenija
AstraZeneca UK LiZb
d
Tel: +386 1 51 35 600
Ísland
qRNED1 uVÃ
0â?b
.fD)$)D)0**r
Slovenská republika
jNE1U?XMXSU j9c DÃ.Ã
=XÇo yasv s tgÓg gggg
Italia
SiZbQ>.
Tel: +39 02 9801 1
Suomi/Finland
AstraZeneca Oy
Puh/Tel: +358 10 23 010
??????
??????? ???µ???????? ???
???: +357 22490305
Sverige
AstraZeneca AB
Tel: +46 8 553 26 000
Latvija
0Qj jNE1U?XMXSU mUE3RÍU
=XÇo yÓgv ãgÓggvrr
Un ited Kingdom (Northern Ireland)
jNE1U?XMXSU úB mEI
=XÇo yaa vtçs çÓã çÓã
Este folheto foi revisto pela última vez em
Está disponível inforZb\benorizada sobre este Zb
\bento no sítio da internet da Agência

Europeia de MedicaZb
: http://www.eZbu

48
Folheto informativo: Informação para o doente
Daxas 500 microgra mas com primidos revestidos por película
rofluZb
e
Este Zb
\bento está sujeito a Zb






\bitir a rápida identificação de
nova inforZb 
  #\bunicando quaisquer efeitos secundários que tenha.
Pa ra saber coZb\bunicar efeitos secundários, veja o final da secção 4.
Leia com atenção todo este folheto antes de começar a tomar este medicamento, pois contém
informação importante para si.
- Conser ve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novaZb
e .
- Caso ainda tenha dúvidas, fale coZb\bédico ou farZb?
.
- Este Zb
\bento foi receitado apenas para si. Não deve dá -lo a outros . O Zb
a Zb
 
ser -lhes prejudicial Zb\bo que apresenteZb\besZb sinais de doença .
- Se tiver quaisquer efeitos se cundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados neste
folheto, fale coZ– o seu Zb,
\bacêutico. Ver secção 4.
?b<-'#. )B1'()' folheto:
1. O que é Daxas e para que é utilizado
2. O que precisa de saber antes de toZb&'s
3. CoZb toZb&'s
4. Efeitos secundários possíveis
5. CoZb
&'s
6. Conteúdo da eZb"\b e o utras inforZb!s
1. ?b<-'B$F$('+$*$<-'B-)"/"4$!o
Daxas contéZb"4


\bilaste, que é uZb\bedicaZb

i -inflaZb7

-

coZb inibidor da fosfodiesterase -4. O r ofluZb
 

  
e -4, uZ–a
proteína que existe naturalZb

, c


  A
 está
reduzida, há Zb


\bação nos pulZb! 
\bento das vias aéreas que
ocorre na doença pulmonar obstrutiva crónica (DP?b) . AssiZb&' alivia os probleZb
respiratórios.
Daxas é usado para o trataZb
  Zba nutenção da DPOC gr ave eZb  
\b no passado
uZ– agravaZb
 
 

\bas de DPOC (chaZb '"!: ?\b bronquite
crónica . A DPOC é uZb 
7

 \bões que resulta no estreitaZb
 
,
(obstrução) ,e inchaço e irri tação das paredes das pequenas vias aéreas (inflaZb) . Isto leva a
sintoZb\bo tosse, pieira, aperto no peito ou dificuldade eZb
&' é para ser utilizado
conjuntaZb
\b broncodilatadores.
2. ?b<-'+*'#"($!'($:'*$ )'(!').1$*$F$s
Não tome Daxas :
- se teZb
a orofluZb
  \bponente deste Zb
\bento (indicados na
secção 6)
- se teZb probleZbs no fígado Zb d os ou grave s.
Advertências e precauções
Fale coZb\bédico ou farZb?

 \bar Daxas .
Ataque súbito de falta de ar
Daxas não é indicado para o trataZb
 \b ataque súbito de falta de ar ( broncospasZbs agudos).
Para o alívio de uZb "
  ,\buito iZb
 \bédico lhe recoZb


49
outra Zb
 s teja disponível seZb 
 
\b este tipo de ataque. Daxas não o
vai ajudar nesta situação.
Peso corporal
Deve verificar o seu peso corporal de forZb;\b o seu Zb,
# 
\ba deste
Zb
\bento, observar uZb   peso corporal não intencional (não relacionada coZb\ba dieta
ou prograZb 'A
A
:.
Outras doenças
Daxas não está recoZb
  se tiver uZb\bais das seguintes doenças:
- doenças iZb
7
s ,tais coZb

 por VIH, esclerose Zbú ltipla (EM) , lúpus
eriteZbo (LE) ou leucoencefalopatia Zb

a (LMP )
- doenças infeciosas agudas graves ,tais coZb-
 a
- cancro (exceto carcinoZb ,"
#\b tipo de cancro da pele de cresciZb

)
- ou doenç a grave do coração
Existe uZba falta de experiência relevante coZb&'


! Deve f alar coZb\bédico
se está diagnosticado coZb\ba destas doenças.
A experiência eZb 
\b diagnóstico prévio de tuberculose, hepatite viral, infeçã o viral por
herpes ou herpes zóster taZb",\b é liZb
 a .Fale coZb\bédico se tiver uZb  
.
SintoZb para os quais deve estar consciente
Pode ter diarreia, náusea s, dor abdoZb

  " 

\beiras seZb
 
trataZb
\b D axas. Fale coZb\bédico se estes efeitos secundários não foreZb


priZb
\banas de trataZb
.
Daxas não é recoZb
 \b doentes coZb história de depr essão associada a pensaZb

coZb\bento suicida. Pode taZb",\b sentir dificuldad e eZb dorZb
#

  #

\bo ou estados
depr essivos. Antes de iniciar o trataZb
\b Daxas ,infor Zb o seu Zb,
  
 
destes sintoZb ê -lhe conheciZb
 \bedicaZb
 \bar pois alguns deles
podeZb\bentar a probabilidade destes efeitos secundários. TaZ– béZ– d eve inforZb8
prestador de cuidado sdeve inforZbr )iZb
\bente o seu Zb,
  
 !n o
coZb\bento ou huZb   
\bento suicida que possa ter.
Crianças e adolescentes
Não dê este Zb
\bento a crianças e adolescentes coZb\benos de 18 anos de idade.
?b-)*.s me dicamentos e Daxas
Infor Zb o seu Zb,
\bacêutico se estiver a toZbr ,tiver toZb 
\bente , ou se vier a
toZbr outros Zb
\bentos , eZb


:
- uZ– Z–edicaZb





8\bedicaZb
 

7
:#u
- uZ– Z–edicaZb
 utilizado para o trataZb
  

\bunológic as, tais coZb\betotrexato,
azatioprina, inflixiZb"#



\bento prolongado.
- uZ– Z–edicaZb


'\bina (Zb
\bento para tratar perturbações de ansiedade e
depr essão) , enoxacina (Zb
\bento para tratar infeções bacterianas) ou ciZb


a
(Zb
\bento para tratar úlceras do estôZb
) .
O efeito de Daxas pode estar diZb

A o se estiver a toZb
\bultaneaZb

\bpicina (uZb
antibiótico) ou coZb
""
#"\bazepina ou fenitoína (Zb
\bentos norZb\bente receitados
para o trataZb
 

:>
-e -se coZb\bédico.
Daxas pode ser toZb \b outros Zb
\be ntos utilizados no trataZb
 &9C ,tais coZb
corticosteroides ou broncodilatadores inalados ou orais. Não pare de toZb\bedicaZb

\b
reduza a sua dose a não ser quando recoZb
 \bédico.

\b0
Gravidez e amamentação
Se está grávida ou a aZb\bentar , se pensar estar grávida ou planeia engravidar, consulte o seu Zb,

ou farZb?

 \bar este Zb
\bento .
Não deve engravidar durante o trataZb
\b este Zb
\bento e deve usar uZb\bétodo de
contraceção eficaz durante a terap êutica porque Daxas pode ser prejudicial para o feto.
Condução de veículos e utilização de máquinas
Daxas não teZb

?



  



\báquinas.
Daxas contém lactose
Se foi inforZb \bédico que teZb

4

 alguns açúcares, contacte -o antes de toZb
este Zb
\bento.
3. Como tomar Daxas
ToZ– eeste Zb
\bento exataZb
\bo indicado pelo seu Zb,
;\b o seu Zb,

farZ–acêutico se tiver dúvidas.
? Para os primeiros 28 dias -a dose inicial recoZbn dada é uZb\bpriZb
 ()0 Zb
\bas
uZ– a vez por dia .
- A dose inicial é uZb "
'

  -"
r -se ao
Zb
c aZbn to ante s de coZb\bar a dose coZb+\b esta dose baixa, não ir á ter o
efeito coZbt odo Zb
\bento, portanto, é iZb
e que passe para a dose coZb
(chaZ– ad a “dose de Zb

” ) após 28 dias.
? Após 28 dias -a dose de Zb

\bendada é uZb\bpriZb
 )*0 Zb
\bas uZb
vez por dia .
Engula o coZb
\bido coZb \ba r e ste Z–edicaZb
\b ou seZb
\bentos. ToZb o
coZb
\bido todos os dias à Zb\ba hora.
Pode necessitar de toZb&' 

\banas para obter o efeito desejado.
Se tomar mais Daxas do que deveria
Se tiver toZb \bais coZb
\bidos do que deveria, poderá sentir os seguintes sintoZb.  "#
náuseas, diarreia, tonturas, palpitações do coração, atordoaZb
o , sudação excessiva e tensã o arterial
baixa. Infor Zb iZb
\bente o seu Zb,
\bacê utico. Se possível leve consigo o Zb
\bento
e este folheto inforZb
.
Caso se tenha esquecido de tomar Daxas
Caso se tenha esquecido de toZb uZ– coZb
\bido à hora habitual, toZbe -o logo que se leZb"e no
Zb\bo dia . Caso se tenha esquecido de toZb\b co Zb
\b ido de Daxas nuZ– dia, toZb\bpriZb

no dia seguinte coZb-"
+


\bar o seu Zb
\bento à hora habitual. Não toZb\ba
dose a dobrar para coZb
\b adose que se esqueceu de toZb.
Se parar de tomar Daxas
É iZb



t oZb&' 
\bpo receitado pelo seu Zb,
#\besZb 


teZb

\bas, de Zb \banter o controlo da sua função pulZb
.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste Zb
\bento, fale coZb\bédico ou
farZ– acêutico.
4. Efeitos sec undários possíveis

\b1
CoZb \bedicaZb
# este Zb
\bento pode causar efeitos secundários, eZbbora estes não se
Zbanifest eZb eZb .
Pode ter diarreia, náuseas, dor de estôZb  " 

\beiras seZb
 
trataZb
\b Daxas. Fale coZb\bédico se estes efeitos secundários não se resolver eZ– nas
priZb
\banas de trataZb
.
Alguns efeitos secundários podeZbs er graves. Nos estudos clínicos e na experiência pós -
coZbr cialização, foraZb coZ–unicados casos raros de pensaZb
\bportaZb


8




suicídio). Avise iZb
\bente o seu Zb,
  
 
\bentos suicidas que possa ter.
TaZ–béZ– pode terins ónia ( frequente ), ansiedade ( pouco frequente ), nervosisZb8) , ataque de
pânico (raro) ou estado depr essivo (raro).
EZ– casos pouco frequentes podeZb!,
>!,
 \b afetar a pele
e, eZb#

-a ço das pálpebras, face, lábios e língua, levando possivelZb
 a
dificuldades eZb
Ku a uZb    tensão arterial e a batiZb
 A  EZ–
caso de uZb,
# \bar Daxas e conta cte iZb
\bente o seu Zb,
 vá
iZb
\bente para o serviço de urgência d o hospital Zb
7'
\bo. Leve consigo todos os seus
Zb
\bentos e este folheto inforZb
 e forneça inforZb!\bpletas sobre os seus
Zb
\bentos atuais.
Outros efeitos secundários inclueZb:
Efeitos secundários frequentes (podeZb,3\b 10 pe ssoas)
- diarreia, náuseas, dor de estôZb
- perda de p eso, redução do apetite
- dor de cabeça
Efeitos secundários pouco frequentes (podeZb,3\b 100 pe ssoas)
- treZb#
 "Fr oda (vertigens), tontura s
- sensação de batiZb
 A

8
!:
- gastrite , vóZb
s
- refluxo do ácido do estôZb
8

:#


o
- erupção na pele
- dor Zbr , fraqueza Zbr ou cãibras
- dor nas costas
- sensação de fraqueza ou fadiga; Zbl -estar geral .
Efeitos secundários raros (podeZb,3\b 1000 pessoas)
- auZb
\baZb

-\bens
- diZb


  
- infeções do trato respiratório (excluindo pneuZb

:
- fezes coZb
#
 

- auZb
 

\bas do fígado ou Zb8

 \b análises sanguíneas)
- pápulas (urticária).
Comunicação de efeitos secundários
Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados neste

folheto, fale coZb\bédico ou farZb?
H\bbéZb \bunicar efeitos secundários
diretaZb
, do sisteZb


 


\bencionad o no Ap êndice V . Ao coZb


efeitos secundários, estará a ajudar a fornecer Zb


\bações sobre a segurança deste Zb
\bento.
5. Com o cons ervar Daxas
Manter este Zb
\bento fora da vista e do alcance das crianças.

\b2
Não utilize este Zb
\bento após o prazo de validade iZb
\bbalageZb'

"

após EXP . O prazo de validade corresponde ao últiZb
 \bês indicado.
Este Zb
aZb



  
 !

 
.
Não deite fora quaisquer Zb
\bentos na canalização ou no lixo doZb,


farZ–acêutico coZb deitar fora os Zb
\bentos que já não utiliza . Estas Zb

u dar a
proteger o aZb"

.
6. Conteúdo da embalagem e outras informações
Qual a composição de Daxas
A substância ativa é o rofluZb
.
Cada coZb
\bido revestido por película (coZb
\bido) contéZb)*0 Zb
\bas de rofluZb
.
- Os outros coZb

 são:
- Núcleo: lactose Zb
o -hidratada (ver se cção 2 “Daxas contéZb6) , aZ–ido de Zb
-,
povidona, estearato de Zb
,
o ,
- RevestiZb
.-
\belose, Z–acrogol (4000 ), dióxido de titânio (E171) e óxido de ferro
aZ–arelo (E172).
Qual o aspeto de Daxas e o conteúdo da embalagem
Os coZb
\bidos revestidos por película de Daxas 500 Zb
\bas são aZb#\b forZb 5&6#
coZb5&6
\bpresso nuZb .
Cada eZb"\b contéZ– 10, 14, 28, 30, 84, 90, ou 98 coZb
\bidos revestidos por película.
É possível que não sejaZb coZbr cializadas todas as apresentações.
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 H

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Q

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Q.
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8
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Slovenija
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